Abamectine

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1-4, 7]

  L’avermectine B_1α est absorbée rapidement par voie orale et largement distribuée dans tout l’organisme. Elle est rapidement et presque exclusivement excrétée par les fèces après métabolisation hépatique.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'avermectine B_1α,par administration orale dans de l'huile de sésame ou dans du polyéthylène glycol chez le rat, est rapidement (Tmax entre 4 et 8 h) et presque totalement absorbée. Sa biodisponibilité après administration orale correspond à 86 % de celle observée par voie intravei­neuse.

  Une étude chez le singe rhésus montre une pénétration percutanée de l'avermectine B_1α inférieure à 1 %. Ce faible taux d'absorption a été confirmé dans une étude in vitro sur épiderme humain (0,5 %).

  Distribution

  L'avermectine B_1α, par voie orale, est largement distribuée dans tout l'organisme, avec une teneur en résidus plus élevée dans le tissu adipeux. Après administration répé­tée pendant 14 jours, l'avermectine B_1α ne présente pas de potentiel d'accumulation. 7 jours après la dernière admi­nistration, la radioactivité résiduelle dans la carcasse et les organes représente moins de 1 % de la radioactivité admi­nistrée, et est principalement localisée dans les graisses. Une étude comparative de la clairance et de la distribution après administration unique par voie orale d'avermectine B_1β chez le rat montre un profil toxicocinétique similaire.

  Métabolisme

  Le métabolisme de l'avermectine B_1α chez le rat est com­plexe (11 métabolites différents ont été identifiés). Les principales voies de biotransformation mises en œuvre sont des réactions de déméthylation, d'hydroxylation, de clivage du cycle oléandrosyle et d'oxydation. L'avermec­tine B_1α est le composé majoritairement retrouvé dans les fèces (24 % à 45 % de la dose administrée), elle n'est pas retrouvée dans les urines.

  Excrétion

  Après administration par voie orale chez le rat, l'avermec­tine B_1α est rapidement excrétée presque exclusivement par les fèces. Plus de 90 % de la dose administrée est éli­minée 7 jours après le traitement avec une vitesse initiale d'excrétion plus lente chez les femelles.

  Les excrétions urinaire et biliaire sont minoritaires (1 % et 4 % respectivement).

  L'excrétion via les fèces se fait essentiellement par sécré­tion intestinale faisant intervenir la glycoprotéine-P (P-gp), transporteur transmembranaire responsable d'un efflux actif, ATP-dépendant.

  Diverses études montrent que l'abamectine, à l'instar des autres avermectines, est un substrat de la P-gp. Ce transporteur, codé par le gène abcb1a (mdr-1), est prin­cipalement exprimé dans l'intestin, le foie, la barrière hémato-encéphalique, le placenta et les reins. Par son action d'efflux et sa localisation, la P-gp réduit la biodis­ponibilité des xénobiotiques substrats.

  Les études des effets de la P-gp sur le devenir des lactones macrocycliques, chez les souris transgéniques déficientes en P-gp et chez des souris naturellement déficientes en P-gp (souche CF-1), montrent des concentrations tissu­laires, notamment au niveau du cerveau, bien supérieures chez les souris déficientes en P-gp par rapport à celles observées chez les souris de type sauvage.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1-4, 7, 10]

  L’abamectine est très toxique par ingestion et par inhala­tion. L’organe cible est le système nerveux. Elle n’est pas irritante par contact cutané ni oculaire et n’est pas un sensibilisant cutané.

  Toxicité systémique

  L'abamectine est très toxique par voie orale chez le rat. La DL50 obtenue par administration dans de l'huile de sésame est de 8,7 et 12,8 mg/kg chez le mâle et la femelle respectivement. Dans un véhicule aqueux, l'abamectine est moins toxique avec une DL50 de l'ordre de 200 mg/kg. Dans une étude de neurotoxicité aiguë chez le rat, l'admi­nistration d'abamectine par gavage (doses testées 0 - 0,5 - 1,5 et 6 mg/kg) induit des troubles neuromusculaires aux deux plus fortes doses ainsi qu'une baisse de l'acti­vité motrice à la plus forte dose. La dose sans effet néfaste observé fixée dans cette étude est de 0,5 mg/kg.

  Dans des études exploratoires menées chez des sou­ris CF-1 au génotype connu concernant le gène abcb1a codant pour l'expression de la P-gp, la DL50 de l'abamec­tine par voie orale est de 28 mg/kg pour les souris homo­zygotes (abcb1a +/+), 14 mg/kg chez les hétérozygotes (abcb1a +/-) et de 0,3-0,4 mg/kg chez les homozygotes déficientes (abcb1a -/-). Les mêmes signes de neurotoxi­cité sont observés quel que soit le génotype mais à des doses plus élevées en fonction de l'expression de la P-gp.

  L'abamectine est également très toxique par inhalation chez le rat. La CL50 est comprise entre 0,034 et 0,051 mg/L.

  Les DL50 par voie cutanée sont supérieures à 330 mg/kg (dose maximale testée) et 2 000 mg/kg chez le rat et le lapin respectivement. Aucune mortalité n'est observée dans les deux études.

  Quelle que soit la voie d'exposition, des troubles neurolo­giques (tremblements et ataxie) sont observés. Par inha­lation, le système respiratoire est également touché.

  Irritation

  L'abamectine n'est irritante ni pour la peau ni pour les yeux du lapin.

  Sensibilisation

  L'abamectine ne présente pas de propriétés sensibili­santes pour la peau dans un test de Magnusson et Kligman réalisé chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [1-4, 7, 10]

  Dans les études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique de l’abamectine, le système ner­veux est le principal organe cible chez toutes les espèces testées. Les relations dose-réponse observées présentent une forte pente (i.e. une faible augmentation de la dose provoque des effets importants).

  La toxicité subchronique de l'abamectine a été évaluée après administration répétée par voie orale, chez le rat et le chien.

  Dans une étude combinée de toxicité subchronique et de neurotoxicité chez le rat, l'administration par gavage de 0 - 0,4 - 1,6 et 4 mg/kg/j d'abamectine dans de l'huile de sésame a entraîné à la plus forte dose des signes cli­niques neurologiques marqués : tremblements, troubles de la démarche, baisse de l'activité et de la stabilité, dimi­nution des réflexes de redressement et d'écartement des membres postérieurs.

  Au cours de la septième semaine, une baisse du poids cor­porel est observée chez tous les animaux, accompagnée d'une aggravation des signes cliniques qui a conduit à leur sacrifice. L'analyse histo-pathologique a mis en évidence une inflammation et des ulcérations de l'estomac.

  Chez le chien, l'administration par gavage d'avermectine B_1α dans de l'huile de sésame pendant 18 semaines (doses testées 0 - 0,5 - 2,4 et 8 mg/kg/j) provoque aux trois plus fortes doses une augmentation de la mortalité, des troubles neurologiques marqués (ataxie, tremblements, mydriase et ptyalisme) ainsi qu'une baisse du gain de poids corporel et des lésions histologiques du foie.

  Dans une étude d'un an chez le chien, l'administration de 0 - 0,25 - 0,5 et 1 mg/kg/j d'abamectine via l'alimen­tation provoque également des troubles neurologiques (mydriase) à partir de 0,5 mg/kg/jour. À la plus forte dose, une baisse du poids corporel et une augmentation de la mortalité sont également observées.

  Les doses sans effet néfaste observé fixées dans les études de toxicité subchronique par voie orale sont de 1,6 mg/kg/j chez le rat et de 0,25 mg/kg/j chez le chien.

  Dans une étude exploratoire chez le singe rhésus, l'admi­nistration unique par gavage d'abamectine à des doses croissantes toutes les 2 à 3 semaines provoque des vomis­sements à partir de 2 mg/kg, une diminution du réflexe pupillaire à partir de 6 mg/kg et une mydriase à partir de 24 mg/kg.

  Dans une étude complémentaire réalisée chez des souris de souches CF-1 et CD-1, l'administration de 0,8 mg/kg/j d'abamectine pendant 4 jours induit une toxicité impor­tante chez 17 % des souris CF-1 (dyspnée, décubitus latéral, tremblements, coma). Les analyses immunohisto­chimiques révèlent que chez ces souris sensibles, aucune P-gp n'est exprimée dans le cerveau ni dans l'intestin grêle.

  Concernant les études de toxicité chronique par voie orale, une étude de deux ans chez le rat (doses testées 0 - 0,75 - 1,5 et 2 mg/kg/j) et de 18 mois chez la souris CD-1 (doses testées 0 - 2 - 4 et 8 mg/kg/j) ont été réalisées. L'administration d'abamectine via l'alimentation vie durant, provoque une augmentation de la mortalité des mâles et des troubles neurologiques (tremblements) aux doses de 2 mg/kg/j et 8 mg/kg/j chez le rat et la souris respectivement.

  Chez la souris, il est également noté une diminution du gain de poids chez les deux sexes et une augmentation du poids relatif de la rate associée à une hématopoïèse extra-médullaire chez les mâles.

  Les doses sans effet néfaste observé fixées dans les études de toxicité chronique par voie orale sont de 1,5 mg/kg/j chez le rat et de 4 mg/kg/j chez la souris.

  Une étude de toxicité par inhalation a été réalisée chez le rat. Après 4 semaines d'exposition à l'abamectine (6 heures par jour, 5 jours par semaine aux doses de 0 - 0,111 - 0,577 - 2,69 µg/L), la dose sans effet néfaste observé est de 0,577 µg/L. Une exposition à la plus forte dose (2,69 µg/L) entraîne une diminution de l'activité motrice et des signes cliniques de détresse respiratoire chez les femelles.

  Effets génotoxiques [1-7]

  Au regard des tests réalisés in vitro et in vivo, l’abamectine ne présente pas de potentiel génotoxique.

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans deux tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium souches TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538 et Escheri­chia coli WP2 uvrA) avec ou sans activation métabolique. Sur cellules de mammifères, l'abamectine ne présente pas d'activité mutagène dans un test de mutation génique sur des pneumocytes de hamster chinois lignée V79, avec ou sans activation métabolique.

  L'abamectine ne présente pas non plus d'activité clastogène dans un test d'aberration chromosomique sur des cellules ovariennes de hamster chinois lignée CHO-WBL, avec ou sans activation métabolique.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus chez la souris, dans un test d'aberration chromosomique sur moelle osseuse par gavage (dose maximale testée 12 mg/kg).

  Effets cancérogènes [1-7]

  L’abamectine n’est pas cancérogène dans les études réali­sées chez le rat et la souris.

  Chez le rat, l'administration vie durant via l'alimentation (dose maximale testée 2 mg/kg/j) n'a pas mis en évidence d'effet cancérogène. De même, aucun effet néoplasique n'a été observé dans une étude vie durant, via l'alimen­tation, chez la souris (dose maximale testée 8 mg/kg/j).

  Effets sur la reproduction [1-7, 9-11]

  L’abamectine n’entraîne pas de modification des para­mètres de la reproduction. Dans les études de toxicité pour le développement, des effets tératogènes sont observés en absence de toxicité maternelle chez le rat et en présence d’une faible toxicité maternelle chez le lapin.

  Fertilité

  Dans une étude de toxicité pour la reproduction sur 2 générations chez le rat par administration orale de 0 - 0,05 - 0,12 et 0,4 mg/kg/j d'abamectine dans de l'huile de sésame, les paramètres de la reproduction n'ont pas été modifiés jusqu'à la dose maximale testée. À cette dose, aucune toxicité systémique n'a été observée chez les parents. En revanche, des effets toxiques sont observés chez les jeunes durant la lactation : augmentation de la mortalité postnatale, diminution du gain de poids corpo­rel, diminution de l'indice de lactation et augmentation de l'incidence de décollements de la rétine.

  La dose sans effet néfaste observé chez les descendants est de 0,12 mg/kg/j.

  Développement

  Dans une étude de toxicité pour le développement, réa­lisée par gavage de 0 - 0,4 - 0,8 et 1,6 mg/kg/j d'abamec­tine chez le rat, du 6^e au 19^e jour de gestation, une toxicité fœtale (occurrence d'une fente palatine, résorptions spé­cifiques des fœtus femelles induisant une modification du sex-ratio et augmentation des variations squelet­tiques) est observée à la plus forte dose testée en absence de toxicité maternelle.

  Les doses sans effet néfaste observé fixées dans cette étude sont de 1,6 mg/kg/j et 0,8 mg/kg/j pour les mères et pour le développement respectivement.

  Dans l'étude de toxicité pour le développement réalisée chez le lapin par gavage d'abamectine (doses testées 0 - 0,5 - 1 et 2 mg/kg/j), du 6^e au 27^e jour de gestation, des effets tératogènes (augmentation de l'incidence de malformations des membres antérieurs, occurrence de 2 fentes palatines et de 2 omphalocèles) associés à un retard d'ossification et une augmentation du nombre de résorptions sont observés à la plus forte dose. À cette dose, une faible toxicité maternelle est également obser­vée, caractérisée par une diminution de la consomma­tion d'eau, de la consommation alimentaire et une légère perte de poids (3 %).

  Les doses sans effet néfaste observé pour les mères et pour le développement sont toutes deux fixées à 1 mg/kg/j.

  Une étude de toxicité pour le développement réalisée chez la souris CF-1 par gavage d'avermectine B_1α, du 6^e au 15^e jour de gestation aux doses de 0 - 0,1 - 0,2 - 0,4 et 0,8 mg/kg/j montre une toxicité maternelle importante (mortalité, tremblements) à partir 0,4 mg/kg/j. À cette dose et à la dose supérieure, une augmentation de l'inci­dence de fentes palatines est observée chez les fœtus.

  Les doses sans effet néfaste observé pour les mères et pour le développement sont toutes deux fixées à 0,2 mg/kg/j.

  Neurotoxicité [8]

  Des études de toxicité sur le développement réalisées chez la souris avec le métabolite [8,9-Z] de l’avermectine B_1α montrent une sensibilité accrue des individus (mères et fœtus) homozygotes déficients pour le gène codant la P-gp.

  Deux études de neurotoxicité pour le développement réa­lisées chez le rat par gavage d'abamectine dans de l'huile de sésame aux doses de 0,12 - 0,2 - 0,4 mg/kg/j du 7^e jour de gestation au 22^e jour de lactation ne montrent pas de toxicité maternelle à toutes les doses testées.

  Dans une des deux études, la dose maximale testée induit une forte toxicité (mortalité, tremblements, baisse de poids) chez les descendants pendant la lactation. À 0,2 mg/kg/j, seule une baisse de poids par rapport aux témoins est observée pendant la lactation.

  Dans la seconde étude, aucun effet neurotoxique n'est observé dans la descendance. À la dose de 0,4 mg/kg/j, une baisse de poids par rapport aux témoins est observée pendant la lactation.

  Les doses sans effet néfaste observé pour les mères et pour le développement sont fixées à 0,4 mg/kg/j et 0,12 mg/kg/j pour les mères et les descendants respec­tivement.

  Études sur le métabolite isomère [8,9-Z] de l'avermectine B_1α [1 à 7, 9 à 11]

  Des études de toxicité pour le développement ont été menées chez la souris CD-1 et la souris CF-1.

  Chez la souris CD-1, l'administration par gavage de l'iso­mère [8,9-Z] de l'avermectine B_1α, du 6^e au 17^e jour de ges­tation, aux doses de 0,75 - 1,5 et 3 mg/kg/j, provoque une augmentation des effets tératogènes (fentes palatines) à toutes les doses testées en absence de toxicité mater­nelle. La dose sans effet néfaste observé pour les mères est de 3 mg/kg/j, la dose sans effet néfaste pour le déve­loppement est inférieure à 0,75 mg/kg/j.

  Les études exploratoires de toxicité pour le développe­ment réalisées chez la souris CF-1 montrent que les mères homozygotes déficientes pour le gène codant la P-gp (abcb1a -/-), sont beaucoup plus sensibles, avec une dose sans effet néfaste observé inférieure à 0,2 mg/kg/j contre 1,5 pour les mères de type sauvage.

  Ces études montrent également une relation inverse entre l'expression de la P-gp chez le fœtus (et le placenta) et l'incidence des fentes palatines. Ainsi, après adminis­tration de 1,5 mg/kg/j de l'isomère [8,9-Z] de l'avermec­tine B_1α du 6^e au 17^e jour de gestation, l'incidence des fentes palatines est de 0 %, 41 % et 97 % chez les fœtus homozygotes (abcb1a +/+), chez les fœtus hétérozygotes (abcb1a +/-) et chez les fœtus homozygotes (abcb1a -/-) respectivement.

  Rôle de la glyco-protéine-P dans la toxicité de l'abamectine [1, 5 à 7, 9 à 11]

  Certains animaux, tels que les souris de souche CF-1 ou les chiens de race Colley et apparentés, présentent une mutation spontanée du gène codant pour la P-gp abcb1a (mdr-1), rendant cette dernière non fonctionnelle. Chez les animaux homozygotes pour cette mutation, l'absence d'expression de la P-gp au niveau de la barrière hémato­-encéphalique est responsable d'une neurotoxicité accrue de l'abamectine.

  Chez l'homme, il existe un polymorphisme du gène ABCB-1 (MDR1) affectant le niveau de l'expression de la P-glycoprotéine. Cependant, un déficit génétique complet en P-glycoprotéine n'a jamais été identifié chez l'homme, quels que soient les haplotypes. C'est pourquoi les études expérimentales réalisées sur souris CF-1 n'ont pas été jugées pertinentes pour l'évaluation des dangers pour l'homme par différentes instances d'évaluation.

  Des études portant sur l'expression de la P-gp dans le cer­veau et l'intestin du rat au cours de son développement montrent que le transporteur n'est pas (intestin) ou peu (cerveau) présent à la naissance et que son expression augmente durant la période postnatale pour atteindre à l'âge de 3 à 4 semaines les mêmes taux que chez l'adulte. Ces études suggèrent que la forte mortalité néonatale observée résulte d'un manque d'expression de la P-gp dans le cerveau des jeunes rats, conduisant à une aug­mentation de la concentration intracérébrale de l'aba­mectine.

  Des études réalisées sur des fœtus humains et de singe montrent quant à elles que l'expression de la P-gp dans le cerveau des primates est beaucoup plus précoce in utero, avec une expression similaire à celle de l'adulte chez le fœtus de 28 semaines. La sensibilité accrue à la toxicité de l'abamectine observée dans les études expérimentales chez le rat juvénile a donc été considérée comme non extrapolable à l'homme.

  En revanche, en absence de données sur l'expression de la P-gp au niveau du placenta, chez les différentes espèces, les effets tératogènes observés dans les études de toxicité pour le développement chez le lapin et le rat ont été pris en compte dans l'évaluation des dangers pour l'homme.

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition aiguë aux préparations commerciales à base d’abamectine entraine, outre des réactions irritatives fortes de la peau et des muqueuses, une dépression du système nerveux possiblement liée à une intoxication aux solvants de la préparation. Aucune donnée sur les effets chroniques, génotoxiques, cancérogènes ou sur la reproduction n’est disponible.

  Les données publiées concernent les effets rapportés chez l'homme lors de l'exposition aux préparations com­merciales. La présence de co-formulants dans les prépa­rations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxicologique observé chez l'animal à partir des études effectuées sur la substance active seule.

  Toxicité aiguë [1, 2]

  Dans les cas rapportés au décours d'une exposition pro­fessionnelle, outre les réactions irritatives, la plupart des symptômes entraient dans le cadre d'un syndrome ébrieux compatible avec une intoxication aiguë par les solvants présents dans la spécialité commerciale conte­nant l'abamectine.

  Exposition par inhalation

  L'inhalation de brouillard de pulvérisation peut causer des signes mineurs d'irritation des voies aériennes supérieures.

  Exposition par contact cutané ou oculaire

  Les projections cutanées ou oculaires du concentré émulsionnable d'abamectine peuvent provoquer une brûlure chimique en cas de retard à la décontamination, possible­ment en lien avec la présence de co-formulants irritants ; un cas d'eczéma est rapporté.

  Exposition par ingestion

  Les signes précoces de l'intoxication aiguë sont une mydriase, une ataxie et des tremblements. Des troubles digestifs y sont souvent associés à type de vomissements, douleur abdominale, diarrhée (rôle des co-formulants). Pour des doses supérieures à 100 mg/kg, on peut obser­ver un coma, des convulsions, une acidose métabolique, une hypotension et des complications à type de pneumo­pathie d'inhalation possiblement en lien avec les co-formulants de type solvant.

  Toxicité chronique

  Pas de donnée chez l'homme.

  Effets génotoxiques

  Pas de donnée chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Pas de donnée chez l'homme.

  Effets sur la reproduction

  Pas de donnée chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal