Diquat

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  L’absorption du diquat par voie orale est faible et rapide (rat) et très faible par voie percutanée (rat, lapin, souris, cobaye). Il se distribue principalement dans le tractus gastro-intestinal, le rein, le poumon et le foie. Il est très peu métabolisé chez le rat. Après administration orale d’une dose unique, l’élimination est rapide et se fait majoritairement dans les fèces sous forme inchangée ; la faible proportion absorbée est éliminée par voie urinaire.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'absorption du diquat après administration par voie orale chez le rat est faible et rapide (inférieure à 10 % en 96 heures). Dans des études réalisées in vivo sur peau de rat ou in vitro sur épiderme de rat, de lapin, de souris ou de cobaye, la pénétration percutanée de diquat est très faible.

  Distribution

  Après administration de 1 ou 100 mg/kg de diquat radio­marqué, les organes présentant les plus forts taux rési­duels sont le tractus gastro-intestinal, le rein, le poumon et le foie. Le diquat présente également une certaine affi­nité pour le cristallin. Les concentrations maximales sont observées dans les tissus 2 heures après l'administration puis chutent rapidement.

  Contrairement au paraquat, le diquat ne s'accumule pas dans les poumons.

  Le diquat ne se lie pas aux protéines.

  Métabolisme

  Le diquat est très peu métabolisé chez le rat. Après admi­nistration d'une dose de 100 mg/kg de diquat radiomar­qué, l'excrétion se fait majoritairement sous forme inchangée, les métabolites constituant moins de 20 % de la radioactivité détectée dans les urines, soit moins de 1 % de la dose administrée. Les métabolites identifiés sont le diquat monopyridone et le diquat dipyridone.

  Excrétion

  Après administration orale d'une dose unique de 5 ou 10 mg/kg de dibromure de diquat, l'élimination est rapide et se fait majoritairement dans les fèces sous forme inchangée (90 % du diquat est retrouvé dans les fèces et 10 % dans les urines après 48 heures). La faible proportion de diquat absorbée est quant à elle principalement élimi­née par voie urinaire.

  Une injection sous-cutanée de 5 ou 6 mg/kg de diquat est rapidement et complètement excrétée dans les urines.

  Chez l'Homme

  Le diquat est bien absorbé par voie digestive ; l'absorption cutanée est de l'ordre de 1 à 2 %, à doses faibles et à concentrations non irritantes sur peau intacte.

  Le diquat est majoritairement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée ; une très faible quantité est cepen­dant excrétée dans la bile. Les 2 métabolites formés dans le foie, monopyridone et dipyridone, sont éliminés par voie urinaire.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [13 à 21]

  Le diquat est nocif par voie orale, très toxique par inhala­tion, mais ne provoque pas de toxicité aiguë par voie cuta­née. Il est irritant cutané, faiblement irritant oculaire et sensibilisant pour la peau.

  Toxicité systémique

  Le diquat est nocif par voie orale chez le rat. Les DL50 de l'ion diquat sont de 214 mg/kg chez le rat mâle et 222 mg/kg chez la femelle, correspondant à des DL50 d'environ 1 000 mg/kg sous forme de dibromure de diquat : les organes cibles identifiés sont le tractus gastro-­intestinal et les reins. Dans d'autres espèces animales (souris, lapin, cochon d'Inde, poulet et vache), les DL50 sont comprises entre 100 et 300 mg/kg.

  La DL50 par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2 000 mg/kg de dibromure de diquat (424 mg/kg sous forme d'ion diquat), aucun décès et peu ou pas de signes cliniques de toxicité sont observés à cette dose.

  Le diquat est très toxique par inhalation, la CL50 est respectivement de 121 µg/L et 132 µg/L sous forme d'ion diquat chez le rat mâle et femelle (571 µg/L et 623 µg/L sous forme de dibromure de diquat), après exposition du corps entier pendant 4 heures. Des lésions inflammatoi­res sont mises en évidence au niveau des poumons dès la plus faible dose testée, équivalente à 86 µg/L d'ion diquat.

  Dans une étude de neurotoxicité aiguë chez le rat, le dibromure de diquat, administré par gavage jusqu'à la dose de 150 mg/kg, n'apparaît pas neurotoxique. La dose sans effet toxique, basée sur les signes cliniques généraux observés chez les femelles à partir de 75 mg/kg/j, est fixée à 25 mg/kg/j.

  Irritation

  Chez le lapin, le diquat (dibromure) est irritant pour la peau et modérément irritant pour les yeux.

  Sensibilisation

  Le diquat présente des propriétés sensibilisantes pour la peau dans un test de Magnusson et Kligman réalisé chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [13 à 21]

  Lors des études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique du diquat par voie orale, les princi­paux organes cibles mis en évidence sont les yeux, le tractus gastro-intestinal et les reins

  L'administration de dibromure de diquat par voie orale pendant 90 jours chez le rat entraîne des cataractes, des lésions buccales, des modifications des paramètres bio­chimiques et urinaires ainsi qu'une diminution du poids corporel à la dose de 40 mg d'ion diquat/kg/j. La dose sans effet toxique est de 8,9 mg d'ion diquat/kg/j chez le rat.

  Des cataractes sont également observées chez le chien après administration de dibromure de diquat par voie orale pendant 1 an à partir de 2,5 mg d'ion diquat/kg/j. À la dose de 12,5 mg d'ion diquat/kg/j, des inflammations du tractus gastro-intestinal sont également relevées. La dose sans effet toxique est de 0,5 mg d'ion diquat/kg/j dans cette étude.

  La dose sans effet toxique observée dans une étude de 2 ans chez le rat est de 0,2 mg d'ion diquat/kg/j après administration de diquat par voie orale. Le seul organe cible identifié est l'œil, des cataractes apparaissant à par­tir de la dose de 0,6 mg/kg/j. Des modifications des para­mètres sanguins et urinaires, ainsi qu'une diminution du poids corporel et de rares effets histopathologiques non néoplasiques sont également observés à la plus forte dose (15 mg/kg/j).

  Chez la souris, l'administration de dibromure de diquat aux doses de 12 et 37,8 mg d'ion diquat/kg/j dans l'ali­mentation pendant 2 ans entraîne des effets rénaux. La dose sans effet toxique est d'environ 4 mg d'ion diquat/kg/j.

  Aucun effet neurotoxique n'est observé chez le rat après administration de dibromure de diquat dans l'alimenta­tion pendant 14 semaines jusqu'à la dose de 32,4 ou 38,5 mg/kg/j chez les mâles et femelles respectivement. Des cataractes et une diminution du poids corporel et du gain de poids corporel étaient observées à la plus forte dose, la dose sans effet toxique est de 8 mg/kg/j chez les mâles et 9,5 mg/kg/j chez les femelles.

  Après exposition au dibromure de diquat par voie cutanée pendant 3 semaines (6 heures par jour, 7 jours par semaine), la dose sans effet toxique a été fixée à 5 mg d'ion diquat/kg/j. À partir de 20 mg/kg/j, des irritations cutanées et des destructions tissulaires sont observées au site d'administration. Des signes de toxicité sévère et une forte mortalité sont observés chez les animaux traités aux doses de 40 et 80 mg/kg/j, des congestions au niveau des poumons, du foie et des reins étant relevées chez ceux-ci.

  Deux études de toxicité par inhalation ont été réalisées chez le rat. Après 3 semaines d'exposition au diquat (6 heures par jour, 5 jours par semaine), la dose sans effet toxique est de 0,1 µg d'ion diquat/L. Les expositions à des doses supérieures ou égales à 0,49 µg/L entraînent une augmentation du poids du poumon et des lésions pulmo­naires.

  Effets génotoxiques [13 à 15]

  Des résultats équivoques voire positifs sont observés in vitro, mais le dibromure de diquat n’apparaît pas géno­toxique in vivo.

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans un test de muta­tion génique sur bactéries (Salmonella typhimurium et Escherichia coli) avec et sans activation métabolique. Le test de mutation génique sur cellules de lymphomes de souris montre des résultats équivoques. Des résultats positifs sont observés dans un test d'aberration chromo­somique sur lymphocytes humains.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus dans trois tests réali­sés in vivo après administration de dibromure de diquat par voie orale : un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris, un test de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat et un test de mutation létale dominante chez la souris.

  D'après les résultats des études réalisées in vitro, le dibro­mure de diquat pourrait avoir des propriétés géno­toxiques dans les cellules de mammifères. Cependant, ces propriétés n'étant pas observées dans les trois tests réali­sés in vivo, le dibromure de diquat ne fait pas l'objet d'une classification pour ces propriétés.

  Effets cancérogènes [13 à 21]

  Le diquat n’apparaît pas comme étant cancérogène chez le rat et la souris.

  Chez le rat, l'administration dans l'alimentation de diquat pendant 104 semaines de doses allant de 0,2 à 19 mg/kg/j (ion diquat) n'a pas mis en évidence d'effet cancérogène. De même, aucun effet néoplasique n'a été observé dans une étude de 2 ans chez la souris après administration de 4 à 48 mg/kg/j (ion diquat).

  Effets sur la reproduction [13 à 15, 17 à 21]

  Le dibromure de diquat n’entraîne pas de modifications des paramètres de la reproduction et n’est pas tératogène. Il est fœtotoxique uniquement à des doses qui provoquent une toxicité maternelle.

  Fertilité

  Dans une étude sur 2 générations chez le rat par adminis­tration de dibromure de diquat dans l'alimentation, les paramètres de la reproduction n'ont pas été modifiés jus­qu'à la dose maximale testée de 22 mg de diquat/kg/j. À cette dose, une diminution du poids corporel, des lésions rénales ainsi que des cataractes ont été observées chez les adultes et chez les descendants. Des cataractes étant éga­lement relevées chez les adultes traités à la dose de 7 mg/kg/j, la dose sans effet toxique est déterminée à 1,4 mg/kg/j.

  Développement

  Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage de dibromure de diquat chez le rat du 7^e au 16^e jour de gestation, une toxicité fœtale (diminution du poids corporel, diminution/retard d'ossification et lésions rénales équivoques) est observée en présence d'une toxi­cité maternelle (diminution du poids corporel et diminu­tion du poids de l'utérus gravide) aux deux plus fortes doses (12 et 40 mg/kg/j). Le diquat n'est pas considéré comme étant tératogène dans cette étude et les doses sans effets toxiques pour les mères et pour le développe­ment sont toutes deux fixées à 4 mg/kg/j.

  L'étude de toxicité sur le développement réalisée chez le lapin par gavage de dibromure de diquat du 7^e au 19^e jour de gestation montre une toxicité maternelle (diminution de gain de poids corporel, signes cliniques de toxicité, avortements) ainsi qu'une fœtotoxicité (diminution de poids corporel, lésions hépatiques). Aucun effet térato­gène n'est observé jusqu'à la dose maximale testée de 10 mg/kg/j. Les doses sans effet toxique sont fixées à 1 mg/kg/j pour les mères et 3 mg/kg/j pour le développe­ment embryonnaire et fœtal.

  Chez la souris, l'administration par gavage de diquat aux doses de 2 et 4 mg/kg/j du 6^e au 15^e jour de gestation entraîne une toxicité maternelle (signes cliniques, morta­lité, diminution du gain de poids corporel) et fœtale (diminution du poids corporel fœtal, augmentation des altérations squelettiques). La dose de 1 mg/kg/j n'en­traîne pas d'effets toxiques chez les mères et pour le déve­loppement.

• Toxicité sur l’Homme

  Le diquat se révèle irritant ou caustique pour la peau et les muqueuses par voies orale, cutanée ou respiratoire. En cas d’ingestion importante, des atteintes hépatique, rénale et neurologique sont observées. Les effets à long terme ne sont pas connus.

  Les données publiées concernent les effets rapportés chez l'homme lors de l'exposition aux préparations commer­ciales. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxico­logique observé chez l'animal à partir des études effec­tuées sur la substance active seule.

  Toxicité aiguë [22, 23, 24]

  Exposition par inhalation

  L'inhalation de brouillard de pulvérisation peut causer des signes d'irritation des voies aériennes supérieures : épis­taxis, douleurs bucco-pharyngées et toux sont rapportés dans la littérature. Le rapport du comité de coordination de toxicovigilance publié en 2009 fait état de plusieurs cas de toux, de gêne respiratoire, de dyspnée asthmatiforme et de bronchospasme. Le cas le plus sévère de bron­chospasme après pulvérisation de diquat, malgré une pro­tection optimale (masque à cartouche, gants, bottes, cabine climatisée avec filtre à charbon), concernait un salarié agricole déjà traité pour un asthme et une rhinosinusite chronique qui déclarait ressentir une majoration de ses signes respiratoires tous les ans de mars à septembre lorsqu'il manipulait des produits phytopharmaceutiques. Ainsi l'exposition à un aérosol de diquat est donc suscep­tible d'induire ou de majorer une pathologie bronchique irritative.

  Exposition par contact cutané

  Le contact de solutions concentrées avec la peau peut pro­voquer des brûlures caustiques. Lorsque le produit est dilué, il faut noter que les signes cutanés peuvent se révé­ler plusieurs heures après l'exposition. Il s'agit de lésions d'érythème le plus souvent qui peuvent disparaître en quelques heures, mais des lésions plus sévères avec des phlyctènes ou une véritable dermite avec décollement bulleux ont été observées, avec un délai de guérison pou­vant atteindre une quinzaine de jours. Aucune séquelle n'a été signalée dans ces observations. Des brûlures cuta­nées encore plus sévères ont été rapportées dans la litté­rature, notamment chez un salarié agricole qui pulvérisait du diquat, lequel, lors de cette tâche, a coulé dans les bottes. Les brûlures des pieds étaient du troisième degré en raison d'un contact prolongé et d'une macération dans les bottes. Malgré les greffes plantaires réalisées, la vic­time était encore handicapée 6 mois plus tard.

  Un ramollissement des ongles, une décoloration, l'appari­tion de stries blanchâtres et une chute de l'ongle sans repousse ont été rapportés lors d'une exposition profes­sionnelle à des solutions concentrées de l'association paraquat-diquat, mais pas après exposition au diquat seul.

  Dans la littérature, aucune maladie systémique ou décès n'a été publié après une exposition cutanée de la peau non lésée.

  Exposition oculaire

  L'exposition oculaire peut entraîner larmoiement et conjonctivite de gravité mineure ; cependant des cas d'in­flammation oculaire sévère d'apparition retardée ont été observés avec des produits associant le paraquat et le diquat.

  Exposition par voie orale

  Le diquat possède une toxicité systémique importante par ingestion. Les cibles principales sont le rein, le foie et le système nerveux central. L'atteinte caustique gastro-­intestinale, se manifestant par des vomissements et une diarrhée, est l'une des caractéristiques de l'intoxication. Le diquat peut entraîner une insuffisance rénale (avec nécrose tubulaire), une atteinte hépatique cytolytique généralement modérée, un ileus paralytique et sur le plan neurologique, une somnolence progressant vers le coma, des convulsions, une dysarthrie, une tétraparésie. Ces troubles neurologiques pourraient être en rapport avec des hémorragies du tronc cérébral [25]. Le décès survient dans un tableau de défaillance multiviscérale. Il est à noter que le diquat ne produit pas l'atteinte pulmonaire caractéristique du paraquat.

  Toxicité chronique

  Pas de donnée.

  Effets génotoxiques

  Pas de donnée.

  Effets cancérogènes

  Pas de donnée.

  Effets sur la reproduction

  Pas de donnée.