1,1-Dichloro-1-fluoroéthane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [2, 9]

  Chez l’animal, le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane est principalement absorbé par voie inhalatoire et à un moindre degré par voie digestive. Il est faiblement métabolisé par le foie et excrété via les urines sous forme de métabolites. 

  Chez l'animal

  Le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane est facilement et rapide­ment absorbé par voie respiratoire chez l’animal ; le taux d’absorption est d’environ 40 fois supérieur à celui de la voie orale [8]. Chez le rat (1000 à 14 800 ppm, 6 h), l’ab­sorption se fait en deux phases : la première, rapide (env. 80 min), est attribuée à l’absorption et la mise à l’équilibre du 1,1-dichloro-1-fluoroéthane ; elle est suivie d’une phase linéaire plus lente, liée au métabolisme saturable et au dépôt dans les tissus adipeux avec libération progres­sive dans le sang.

  Le taux de transformation du 1,1-dichloro-1-fluoroéthane est faible chez le rat. Le métabolisme passe par une oxy­dation en présence de cytochrome P450 (voir fig. 1 page suivante).

  In vitro, en incubation avec des microsomes hépatiques de rat, le taux de transformation par perte d’halogène est faible (env. 1 %). En présence de microsomes induits par la pyridine, le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane subit une oxydation catalysée par le cytochrome P450 2E1 en 2,2-dichloro-2-fluoroéthanol ; en absence d’induction par la pyridine, la formation de métabolites n’est pas quanti­fiable.

  In vivo, il n’y a ni élimination de fluorures urinaires (rat, 0-20 000 ppm, 90j ou 2 ans) ni fixation covalente de méta­bolites fluorés aux protéines hépatiques (rat, 11 400 ppm, 2 h). Une élimination urinaire de 2,2-dichloro-2-fluoroéthanolglucuronide a été montrée chez le rat (20 000 ppm, 90 j). Le 2,2-dichloro-2-fluoroéthanol libre et l’acide 2,2- dichloro-2-fluoroéthanolglucuronide n’ont pas été détectés à cette concentration d’exposition ; cependant, ce dernier a été décelé dans l’urine de rats exposés pendant 4 h à 40 000 ppm. On peut en conclure l’existence d’un seuil de concentration pour l’oxydation du 2,2-dichloro- 2-fluoroéthanol. Le cytochrome P450 2E1, qui joue un rôle important dans l’oxydation, est présent dans le foie du rat et de l’homme et dans les reins du rat ; sa concentration hépatique est influencée par de nombreux inducteurs comme les solvants organiques et l’éthanol, ce qui entraîne une différence de métabolisme interindividuelle.

  Une relation linéaire a été montrée, chez le rat, entre la concentration d’exposition au 1,1-dichloro-1-fluoroéthane et la quantité de 2,2-dichloro-2-fluoroéthanol excrétée dans l’urine. Les autres métabolites excrétés sont : le 2-chloro-2-fluoroéthylglucuronide, le 2-chloro- 2-fluométhanol, l’acide 2-chloro-2-fluoroacétique et des fluorures inorganiques en faibles quantités. Le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane inchangé n’est pas détecté [11].

  Les acides carboxyliques halogénés se fixent fortement aux protéines plasmatiques ; ils sont lentement éliminés du sang et s’accumulent jusqu'à des concentrations toxiques pour le foie et les testicules.

  Aucune donnée n’est disponible sur l’absorption, la distri­bution, la transformation métabolique ou l’élimination du 1,1-dichloro-1-fluoroéthane chez l’homme.

  Schéma métabolique

  

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [2]

  L’exposition aigüe par inhalation peut causer des effets sur le système nerveux central et cardiovasculaire (troubles du rythme). De fortes concentrations induisent une narcose (rôle anesthésiant). Il n’est pas sensibilisant. Il n’entraine pas d’irritation cutanée ni respiratoire mais une légère irritation oculaire.

  Les études de toxicité aiguë n’ont pas montré de létalité chez le rat exposé par voie orale à 5000 mg/kg et chez le rat et le lapin exposés par voie cutanée à 2000 mg/kg. La CL 50 par inhalation est de 100 000 ppm/30 min chez la souris et 62 000 ppm/4 h chez le rat.

  Après inhalation, les signes cliniques sont ceux dus à un agent anesthésiant. Les animaux meurent par suite d’une anesthésie profonde. La narcose peut être induite chez la souris (80 000 ppm/15 min, 64 000 ppm/30 min ou 41 000 ppm/6 h). Des signes pré-narcotiques sont obser­vés chez le rat pendant l’exposition à des concentrations supérieures à 30 000 ppm.

  Les autres voies d’exposition ne révèlent qu’une piloérec- tion (rat, 5000 mg/kg, voie orale), une légère perte de poids et une hypertrophie hépatique [12].

  Chez le chien (> 10 000 ppm) et le singe (> 5000 ppm), le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane induit une sensibilisation cardiaque à l’épinéphrine avec tremblements et fibrilla­tion ventriculaire.

  Une baisse de la vigilance, du poids corporel et de la prise de nourriture, associée à des altérations biochimiques plasmatiques mineures (augmentation du cholestérol,
  des triglycérides et du glucose), est observée après une exposition de rats (2000-8000-20 000 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 2 et 4 sem). Après 13 semaines d’exposition, seul le cho­lestérol reste élevé. Il n’y a pas de modification du poids des organes, hématologique, macroscopique ou histolo­gique quelle que soit la durée du traitement. La dose sans effet est de 8000 ppm [10].

  Les études d’irritation chez le lapin montrent des effets très limités sur l’œil et négatifs sur la peau. Aucune irri­tation respiratoire n’est observée par inhalation (rat, 10 000 ppm, 25 min). Les tests de sensibilisation cutanée (Magnusson et Kligmann) effectués chez le cobaye sont négatifs.

  Toxicité subchronique, chronique [2]

  Chez le rat, l’exposition chronique à de fortes doses par voie respiratoire entraine des atteintes testiculaires et cérébrales à l’histologie.

  Chez le rat, aucun effet macroscopique ou microscopique n’apparaît si l’exposition à une concentration de 20 000 ppm est prolongée pendant 52 semaines pour les deux sexes et 104 semaines pour les femelles ; seule persiste la baisse de poids corporel et de la prise de nourriture. Chez les mâles, après 2 ans d’exposition, on observe une légère augmentation du nombre des histiocytes sinusoïdaux vacuolés dans les ganglions lymphatiques cérébraux, des lésions testiculaires (diminution de la taille des testicules qui présentent un aspect flasque et augmentation de l’incidence des masses testiculaires (voir § Effet cancéro­gène) et une atrophie des tubes séminifères (statistique­ment non significative).

  La concentration sans effet adverse observé est 5000 ppm pour les effets systémiques et 1500 ppm pour les effets testiculaires.

  Effets génotoxiques [2]

  Les résultats in vitro et in vivo sont négatifs en dehors d’un essai cytogénétique in vitro.

  Le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane n’est pas mutagène in vitro (test d’Ames sur S. typhimurium et E. coli avec et sans activation métabolique, test de réparation de l’ADN sur E. coli, test HGPRT sur cellules V79 de hamster négatifs). Les essais cytogénétiques in vitro donnent des résultats douteux (négatifs sur lymphocytes humains et positifs sur cellules ovariennes de hamster chinois).

  In vivo, le test du micronoyau sur la moelle osseuse de souris est négatif jusqu’à 34 000 ppm pendant 6 h par inhalation.

  Effets cancérogènes [2]

  Une étude chez le rat par inhalation a rapporté une augmentation des tumeurs bénignes des cellules testiculaires.

  Une étude menée chez le rat Sprague-Dawley (1500-­5000-20 000 ppm, 6 h/j, 5j/sem, 2 ans) a montré une aug­mentation significative, mais non liée à la dose, du taux d’hyperplasies et de tumeurs bénignes des cellules inter­stitielles testiculaires (cellules de Leydig). Ces tumeurs apparaissent uniquement à la fin de l’étude, affectent un seul site, chez une seule espèce, ne progressent pas vers la malignité et présentent une relation dose-effet peu claire.

  Les adénomes des cellules de Leydig sont communs chez le rat âgé. L’incidence spontanée est variable d’une souche à l’autre (quelques pour cent chez le rat Sprague-Dawley, 100 % chez le rat Wistar ou Fisher 344). Ces tumeurs sont associées au processus de vieillissement (perturbation endocrinienne sénile).

  Le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane ne présentant pas d’acti­vité mutagène significative, l’induction de ces tumeurs serait liée à un mécanisme épigénétique qui implique une stimulation gonadotrophique excessive (le plus souvent une augmentation de la sécrétion de l’hormone lutéinisante).

  Effets sur la reproduction [2, 13]

  Le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane est embryo- et fœtotoxique uniquement à des doses induisant une toxicité maternelle chez le rat. Un effet sur la fertilité est observé à fortes doses chez le rat.

  Le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane est embryo- et fœtotoxique uniquement à des doses induisant une toxicité maternelle chez le rat (20 000 ppm, 6^e au 16^e jour de gestation). À cette concentration, on observe des pertes post- implantatoires, des portées réduites, une baisse du poids moyen des fœtus et un retard de maturation sexuelle chez les nouveau-nés mâles [3]. La dose sans effet embryo­toxique est 8000 ppm chez le rat et 12 600 ppm chez le lapin [2]. Il n’y a pas d’effet tératogène.

  Dans une étude sur deux générations, chez le rat, on obs­erve une baisse de fertilité à 20 000 ppm, uniquement dans la première génération, et sans effet histologique associé. Les nouveau-nés présentent une baisse de poids au 14^e jour, associée à un retard de maturation sexuelle chez les mâles uniquement.

• Toxicité sur l’Homme [14, 15]

  Par inhalation, le 1,1-dichloro-1-fluoroéthane est responsable d’un effet anesthésique et de troubles du rythme cardiaque. A forte concentration, il peut provoquer un coma avec arrêt cardio-respiratoire. Aucune donnée n’existe sur les effets chronique, mutagène, cancérogène ou sur la reproduction.

  Seules quelques données concernant les effets toxiques aigus sont publiées sur cette substance.

  L’inhalation de fortes concentrations dans un espace clos peut provoquer un coma avec arrêt cardiorespiratoire mortel. Des concentrations atmosphériques de 2,5 % dans l’air entraînent un effet anesthésique, celui-ci s’accompa­gne d’un arrêt respiratoire, d’une baisse de la pression artérielle, de rigidité musculaire et d’anomalie du rythme cardiaque (rythme nodal). Au cours d’une intoxication de ce type, un taux élevé de 1,1-dichloro-1-fluoroéthane a été retrouvé dans le sang et divers organes de la victime, et plus particulièrement le cœur.