Toxicité expérimentale
Lors d’exposition aiguë (voie inhalatoire et orale), la toxicité concerne le système nerveux central (dépression), le foie et les reins. Par voie cutanée, la toxicité systémique est faible. C’est un irritant modéré pour la peau et les yeux. Une exposition prolongée à doses élevées peut également être à l’origine d’atteintes hématologiques (chien, rat, lapin), gastriques (chien) ou pulmonaires (rat, cochon d’inde, lapin).
Toxicité aiguë [10 à 14]
La DL50 par voie orale est de 2910 mg/kg chez le rat, de 2830 mg/kg chez le lapin et de 1440 mg/kg chez la souris.
La CL50 par inhalation est de 210 ppm (980 mg/m3) chez le rat et de 590 ppm (2750 mg/m3) chez le lapin pour une exposition de 6 h.
La DL50 par voie cutanée est de 7000 mg/kg chez le rat.
Le chlorobenzène est un dépresseur du système nerveux central. À dose toxique, il est responsable d'atteintes hépatiques et rénales. Il n'exerce qu'une faible toxicité systémique par voie cutanée. C'est un irritant modéré pour la peau et les muqueuses oculaires.
L'injection sous-cutanée de 4000 à 5000 mg/kg chez le rat entraîne une hyperexcitabilité, une dépression du système nerveux central puis la mort des animaux ; il est aussi constaté une nécrose hépatique et rénale.
Plusieurs études chez le chat retrouvent des signes d'irritation oculaire et des voies aériennes supérieures, associés à des troubles neurologiques à type de narcose dès 1200 ppm (5600 mg/m3), à une agitation, une instabilité, des tremblements, des convulsions et des myoclonies dès 2400 ppm (11 180 mg/m3) pendant 1 à 7 h, et à la mort des animaux vers 3700 ppm (17 240 mg/m3) pendant 7 h.
Des signes d'irritation des muqueuses (larmoiement, hypersalivation), des signes neurologiques à type d'agitation, de prostration, d'ataxie, de troubles sensitivomoteurs des membres inférieurs ainsi qu'une dyspnée ont été observés chez des souris, rats et cochons d'Inde après administration orale de chlorobenzène. L'autopsie des animaux a montré un œdème cérébral, une nécrose hépatique centrolobulaire et une nécrose des tubes contournés proximaux rénaux et des muqueuses bronchiques et gastriques.
L'injection par voie intrapéritonéale de 7,6 à 29,4 mmol/kg chez le rat mâle entraîne une nécrose hépatocytaire et tubulaire rénale, une déplétion du glutathion et du cytochrome P450 microsomal ainsi qu'une élévation des transaminases et de la bromosulfophtaléine.
Toxicité subchronique, chronique [3, 10 à 12, 15 à 17]
Chez le chien, par voie orale (27,25 à 272,5 mg/kg/j, 5 j/sem, 13 sem), aucun effet n'est observé à la plus faible dose ; la plus forte dose induit une perte de poids corporel, des anomalies hématologiques variées à type d'augmentation des formes jeunes leucocytaires, des modifications du bilan biologique (élévation des phosphatases alcalines, de la bilirubine, des transaminases et du cholestérol, baisse de la glycémie), des modifications hépatiques rénales, du tissu hématopoïétique et de la muqueuse gastrique et dans 50 % des cas, la mort des animaux.
Chez le rat, par voie orale (14,4 à 370 mg/kg/j, 5 j/sem, 192 j), une augmentation du poids du foie et des reins est constatée dès 144 mg/kg/j, ainsi que des anomalies hépatiques à type de cirrhose et de nécrose focale dès 188 mg/kg/j. Une exposition par voie orale, plus longue (9 mois) à des doses inférieures (0,001 à 0,1 mg/kg/j), provoque à partir de 0,01 mg/kg/j une dépression du système nerveux central, des anomalies hématologiques (trombocytose, hyperéosinophilie, inhibition de l'érythropoïèse et de l'activité mitotique de la moelle osseuse), ainsi que des anomalies du bilan hépatique (élévation des phosphatases alcalines et des transaminases).
Par inhalation (200 à 1200 ppm = 930 à 5600 mg/m3, 7 h/j, 5 j/sem, 44 j) chez le rat, le lapin et le cochon d'Inde apparaissent, dès 475 ppm (2210 mg/m3), des lésions hépatiques limitées. À 1000 ppm (4660 mg/m3), apparaissent chez les 3 espèces des altérations pulmonaires, rénales et hépatiques ; et vers 1200 ppm (5600 mg/m3) un coma. La dose sans effet est de 200 ppm (930 mg/m3) pour tous les animaux.
Des anomalies hématologiques à type d'hyperréticulocytose, proportionnelles à la dose administrée, sont retrouvées dans une étude par voie pulmonaire chez des rats et des lapins (75 à 250 ppm = 350 à 1165 mg/m3, 7 h/j, 5 j/sem, 24 sem) ; elles s'associent dès 75 ppm à des lésions hépatiques, rénales et surrénalliennes modérées.
Des modifications des lignées sanguines lymphoïdes et myéloïdes, dont l'importance est proportionnelle à la dose, accompagnées d'anomalies hépatiques et rénales à type de nécrose, sont observées chez des rats par voie orale (250 mg/kg/j, 5 j/sem, 91 j). Aucune autre modification sanguine n'est retrouvée en dehors d'une porphyrinurie modérée aux doses supérieures ou égales à 500 mg/kg/j.
Des signes neurologiques à type d'encéphalopathie associés à une atteinte histologique hépatique et rénale sont constatés chez le rat pour des expositions continues supérieures à 1 mg/m3 pendant 70 à 82 jours. À ces doses, une augmentation des cholinestérases sanguines et une diminution des alpha-globulines sont constatées.
Effets génotoxiques [10, 18 à 20]
Certains tests de génotoxicité in vitro et in vivo sont positifs.
In vitro, le chlorobenzène n'est pas mutagène dans le test d'Ames pour les souches TA 1538, TA 1537, TA 1535, TA 100 et TA 98 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique ; il induit un effet mutagène sur cellules ovariennes de hamster et lymphocytes de souris ; il n'entraîne pas d'augmentation significative du nombre d'échanges de chromatides sœurs sur cellules humaines.
In vivo, un test du micronoyau chez la souris par voie intrapéritonéale (225 mg/kg) est positif ; l'injection intrapéritonéale de chlorobenzène à des souris et des rats entraîne la formation d'adduits à l'ADN, principalement dans les cellules hépatiques.
Effets cancérogènes [10, 15]
Une augmentation significative de la fréquence de nodules néoplasiques hépatiques est observée uniquement chez le rat mâle.
Une étude par voie orale chez le rat et la souris (30 à 60 mg/kg/j pour les souris mâles, 60 à 120 mg/kg/j pour les souris femelles et les rats des 2 sexes, 5 j/sem, 103 sem) a montré une augmentation significative de la fréquence des nodules néoplasiques hépatiques chez les rats mâles à la plus forte dose ; aucune augmentation de la fréquence des tumeurs n'est retrouvée chez les rates et les souris des 2 sexes.
Effets sur la reproduction [17, 19, 21]
Des anomalies du développement musculo-squelettique à des doses toxiques pour la mère sont observées chez les rates ainsi que des malformations viscérales chez la lapine gestante. Chez le rat, l’inhalation répétée de chlorobenzène n’entraîne pas d’anomalie de la reproduction mais une incidence élevée d’anomalies testiculaires dégénératives sans répercussion sur le taux de fertilité à des doses toxiques.
L'exposition de rates gestantes (75, 210 et 590 ppm = 350, 980 et 2755 mg/m3, 6 h/j, du 6ième au 15ième jour de gestation) ne provoque aucun effet tératogène ni embryotoxique. À 590 ppm, des anomalies du développement musculosquelettique sont constatées ; mais cette concentration entraîne chez les mères une perte de poids corporel ainsi qu'une augmentation du poids du foie. Aucune augmentation du nombre des avortements spontanés n'est décelée.
Dans la même étude, l'exposition de lapines (mêmes concentrations, 6 h/j, du 6ième au 18ième jour de gestation) ne provoque aucun effet tératogène ni augmentation du nombre des avortements spontanés. Chez le fœtus, quelques malformations viscérales (cœur, cerveau) sont retrouvées, sans relation avec la dose. Une augmentation du poids du foie et une perte de poids globale sont constatées dès 210 ppm (980 mg/m3) chez les mères.
Chez le rat, l'inhalation répétée (50 à 450 ppm, 6 h/j, 7 j/sem, 10 sem), avant la fécondation, pendant la grossesse et l'allaitement, ne provoque aucune anomalie de la reproduction même à la dose la plus forte ; une incidence élevée d'anomalies testiculaires dégénératives, sans répercussion sur le taux de fertilité, est constatée à 450 ppm (2100 mg/m3). Par contre des effets systémiques avec anomalies histologiques rénales et hépatiques sont observés dès 150 ppm (700 mg/m3).
