Toxicité aiguë [1]
La toxicité aiguë du trioxyde de diantimoine est faible, quelle que soit la voie d’exposition.
La DL50 par voie orale chez le rat est supérieure à 20 g/kg ; la DL50 par voie cutanée chez le lapin est supérieure à 8300 mg/kg pc ; la CL50 chez le rat est supérieure à 5200 mg/m3.
Les données expérimentales n’apportant pas d’éléments complémentaires à ce qui est décrit chez l’homme, elles ne seront pas développées dans ce paragraphe.
Toxicité subchronique, chronique [1]
Les effets observés chez l’animal sont similaires à ceux rapportés chez l’homme et touchent principalement l’appareil respiratoire.
Les données expérimentales n’apportant pas d’éléments complémentaires à ce qui est décrit chez l’homme, elles ne seront pas développées dans ce paragraphe.
Chez le rat, l’ingestion de trioxyde de diantimoine (90 jours, via l’alimentation) est responsable d’anomalies hépatiques, notamment une augmentation du poids du foie et élévation des taux d’ASAT, à la plus forte dose testée soit 20000 ppm (correspondant à 1686 mg/kg pc/ chez les mâles et 1879 mg/kg pc/j chez les femelles). Toutefois, en l’absence de modifications histologiques ou de signes cliniques associés, ces effets sont considérés comme adaptatifs ou accidentels.
Effets génotoxiques [1]
In vitro, le trioxyde de diantimoine n’est pas à l’origine de mutation génique mais il induit des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs sur les cellules de mammifères. In vivo, les tests des micronoyaux et d’aberrations chromosomiques sur les cellules de moelle osseuse de rats ou de souris donnent des résultats négatifs par voie orale, dans les conditions expérimentales utilisées. Par inhalation, des résultats positifs (tests des micronoyaux et des comètes) sont obtenus chez la souris mais pas chez le rat.
In vitro, le trioxyde de diantimoine donne des résultats négatifs dans les tests d’Ames réalisés sur S. typhimurium et E. coli, et dans le test de mutation génique sur lymphome de souris, avec ou sans activation métabolique (Elliot et al 1998). Un test d’aberrations chromosomiques réalisé sur lymphocytes humains donne des résultats positifs, avec ou sans activation métabolique (Elliot et al 1998). De plus, le trioxyde de diantimoine est capable d’induire des échanges de chromatides sœurs sur des lymphocytes humains et des fibroblastes de hamster chinois [1].
In vivo, des résultats négatifs ont été obtenus sur les cellules de moelle osseuse de rats ou de souris, exposées par gavage, lors des essais suivants :
- micronoyau chez le rat ou la souris, à la suite d’expositions uniques (souris, 5000 mg/kg pc) ou répétées pendant 21 jours (rat, 250-500-1000 mg/kg pc/j / souris, 400-667-1000 mg/kg pc/j) [21, 22] ;
- aberrations chromosomiques chez le rat (250-500-1000 mg/kg pc/j, pendant 21 jours) [22] ;
- aberrations chromosomiques chez la souris, à la suite de l’administration d’une seule dose (400-667 ou 1000 mg/kg pc) [23].
A la suite d’une exposition par inhalation chez la souris (de 3 à 30 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem, 105 sem), le nombre de micronoyaux, présents dans le sang périphérique, augmente significativement dans les 2 sexes. Un test des comètes, réalisé sur les cellules pulmonaires des souris exposées, donne aussi des résultats positifs (test négatif sur les leucocytes du sang périphérique). Chez les rats, les résultats obtenus lors de ces tests sont négatifs [24].
Effets cancérogènes [1]
A la suite d’une exposition par inhalation, le trioxyde de diantimoine est principalement à l’origine de tumeurs pulmonaires, bénignes et malignes. Des tumeurs cutanées, des phéochromocytomes et des lymphomes sont aussi observés.
Les études disponibles ne suivent pas les lignes directrices standards (un seul sexe et/ou exposition pendant 1 an). L’exposition de rats femelles par inhalation à du trioxyde de diantimoine (0 - 1,9 et 5 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem, 1 an) a entraîné ?une augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires à la plus forte concentration (carcinomes squirrheux, carcinomes malpighiens et adénomes broncho-alvéolaires) [1]. Des rats mâles et femelles ont été exposés à 45 mg/m3 (7 h/j, 5 j/sem, 1 an) : l’augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires n’est observée que chez les rats femelles [25].
Dans une étude récente, des rats et des souris ont été exposés au trioxyde de diantimoine à 0-3-10 ou 30 mg/m3 pendant 2 années (6 h/j, 5 j/sem) [24].
Chez le rat femelle, une augmentation de l’incidence des adénomes broncho-alvéolaires est observée aux deux plus fortes concentrations ; chez les rats mâles, une augmentation du nombre d’adénomes et/ou carcinomes broncho-alvéolaires est rapportée dès la plus faible concentration. De plus, à la plus forte concentration, l’incidence des phéochromocytomes bénins est augmentée chez les rats mâles et femelles, et celle des phéochromocytomes malins est augmentée uniquement chez les femelles.
Chez la souris, l’incidence des adénomes ou des carcinomes broncho-alvéolaires est augmentée dès 3 mg/m3 pour les 2 sexes. Chez les femelles, sont rapportés des lymphomes (tous les groupes) et des carcinomes malpighiens cutanés (30 mg/m3) ; chez les mâles, des tumeurs cutanées malignes sont observées à la plus forte concentration (histiocytomes fibreux ou fibrosarcomes).
Le mécanisme de cancérogénicité le plus probable semble être lié à une perturbation de la clairance pulmonaire et une surcharge de particules, suivies d’une réponse inflammatoire, d’une fibrose et de tumeurs [1, 26].
Effets sur la reproduction [1]
Des effets sur la fertilité sont décrits chez le rat, dans une seule étude, après exposition par inhalation. Les études plus récentes disponibles ne mettent en évidence, quant à elles, aucune atteinte de la fertilité. De même, aucun effet sur le développement n’est rapporté chez le rat.
Fertilité [1]
Chez le rat, l’inhalation quotidienne de 250 mg/m3 de trioxyde de diantimoine pendant deux mois avant accouplement puis pendant la gestation, est à l’origine d’une baisse du taux de fécondité et de la taille des portées, ainsi que de troubles de l’ovogenèse et d’anomalies utérines (métaplasies épithéliales). Toutefois, les résultats sont à prendre avec précaution, compte tenu du protocole expérimental et des résultats parcellaires.
Dans une étude récente, des rats femelles gestantes ont été exposées à un aérosol de trioxyde de diantimoine par voie nasale, du 1er au 19ème jour de gestation, à des concentrations de 2,6-4,4 et 6,3 mg/m3 (MMAD 1,59 à 1,82 µm, 6 h/j). Chez les mères, une augmentation du poids des poumons, la présence de foyers inflammatoires dispersés et une hyperplasie des cellules de type II sont observées dès 2,6 mg/m3 ; leur poids corporel et la prise de nourriture ne sont pas modifiés par le traitement. Le nombre de gestations est similaire entre les groupes témoins et exposés et aucun effet n’est rapporté concernant le nombre de corps jaunes, d’implantations, de fœtus viables ou de pertes pré-implantatoires.
A la suite d’une exposition répétée pendant 90 jours à 1686 mg/kg pc/j pour les rats mâles et 1879 mg/kg pc/j pour les rats femelles (dans la nourriture), aucun changement histopathologique n’est observé au niveau des organes reproducteurs mâles et femelles [27].
Les effets testiculaires potentiels du trioxyde de diantimoine ont été étudiés, chez le rat et la souris, à la suite d’une exposition par gavage à 12 ou 1200 mg/kg pc/j (rat - 5 j/sem, souris - 3 j/sem, 4 semaines). Aucun effet n’est mis en évidence à ces doses [28].
Développement [1]
Des rats femelles gestantes ont été exposées à un aérosol de trioxyde de diantimoine par le nez, du 1er au 19ème jour de gestation, à des concentrations de 2,6-4,4 et 6,3 mg/m3 (MMAD 1,59 à 1,82 µm, 6 h/j). Chez les mères, seules des atteintes pulmonaires sont rapportées (Cf. Fertilité). Ce traitement n’a eu d’effet ni sur la croissance des fœtus ni sur l’incidence de malformations squelettiques, viscérales ou externes. Une légère augmentation du nombre de résorptions et de pertes post-implantatoires est notée à la plus forte concentration mais conforme aux données historiques et non statistiquement significative par rapport aux témoins.
