Heptane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [2, 18]

  Le n-heptane est absorbé par voie respiratoire, métabolisé en alcools puis cétones correspondants qui sont éliminés dans les urines.

  Chez l'animal

  Absorption

  L’absorption cutanée du n-heptane est limitée : une vitesse d’absorption de 0,14 µg/cm²/h a été déterminée in vitro, sur de la peau de rats. Lors d’expositions prolongées, le n-heptane endommage la barrière cutanée entrainant ainsi une augmentation de son passage percutané.

  Aucune donnée quantitative d’absorption n’est disponible pour les autres voies d’exposition.

  L'heptane est bien absorbé par voies orale, cutanée et respiratoire. Il est métabolisé en alcools ou cétones cor­respondants ainsi qu'en dérivés glycuroconjugués qui sont éliminés dans les urines. Une partie non négligeable est transformée en dérive cétonique par les oxydases mixtes du foie dépendantes du cytochrome P 450.

  Distribution

  Suite à une exposition répétée par inhalation (12 h/j, pendant 1 à 3 jours, 100 ppm), les concentrations les plus importantes sont mesurées dans les reins et la graisse péri-rénale ; de faibles quantités sont détectées dans le cerveau, le sang et le foie[19]. 

  Métabolisme

  Chez le rat mâle exposé à 1800 ppm de n-heptane pendant 6 heures, le principal métabolite est le 2-heptanol (46 % des métabolites urinaires excrétés en 24 heures) ; parmi les autres métabolites identifiés, on retrouve le 3-heptanol (35 %), la gamma-valérolactone (11,5 %), les 2-,3- et 4-heptanone (respectivement 3,5 – 1,5 et 1,2 %). De très faibles quantités de 2,5-heptanedione, métabolite potentiellement neurotoxique, sont mesurées (~ 0.8 % des métabolites urinaires) [20]. Suite à des expositions répétées par inhalation (2000 ppm, 6 h/j, 5 j/sem pendant 12 semaines), le métabolite principal est le 2-heptanol (30 %) et d’autres métabolites comme la 6-hydroxy-2-heptanone (23 %), la 2,6-heptanediol (7,6 %) ou le 5-hydroxy-2-heptanone (4 %) ont été identifiés dans les urines de rates [21].

  Excrétion

  Vingt-quatre heures après la fin de l’exposition (1800 ppm de n-heptane pendant 6 h), le n-heptane et ses métabolites ne sont plus détectables dans le sang ou les tissus [20].

  Surveillance Biologique de l'exposition

  La 2,5-heptanedione urinaire en fin d’exposition ou fin de poste de travail a été proposée comme indicateur de l’exposition au n-heptane.

  Une valeur biologique d’interprétation (VBI) professionnelle (valeur BAT) a été établie par la Commission allemande MAK correspondant à une exposition à 500 ppm de n-heptane (valeur MAK) [22].

  Le n-heptane sanguin en fin d’exposition a également été proposé mais sa demi-vie d’élimination très courte rend son utilisation peu pratique. Aucune VBI n’est disponible pour cet indicateur.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [23, 2]

  La toxicité aiguë du n-heptane a été peu étudiée. C’est un dépresseur du système nerveux central et un irritant trachéo-bronchique. A forte concentration, il peut provoquer des convulsions, un coma puis la mort des animaux.

  Par voie orale, la DL50 chez le rat est supérieure à 17000 mg/kg et par voie cutanée, elle est supérieure à 2000 mg/kg chez le lapin ; la CL50 4 heures est supérieure à 29,9 mg/l chez le rat [23].

  Chez la souris, l'inhalation de 10000 à 15000 ppm pro­voque une dépression du système nerveux central mar­quée notamment par une diminution de la motricité et des réflexes ostéo-tendineux en 30 à 50 minutes. Dans les cas les plus sévères (de 15000 à 20000 ppm pendant 30 à 60 min), on peut observer des convulsions puis un coma profond avec arrêt respiratoire et la mort [2].

   

  Irritation, sensibilisation

  Chez la souris, le n-heptane irrite les voies respiratoires à partir de 5600 ppm pendant 5 minutes et possède une RD50 de 17400 ppm.

  Aucune donnée concernant l’irritation cutanée et oculaire du n-heptane n’est disponible. Des tests réalisés avec un analogue structural, le 2,2,4-triméthylpentane, montrent une légère irritation cutanée (érythème minime 72 heures après l’application chez 3 des 6 lapins) et aucune irritation oculaire persistant après 48 heures [1].   

  Un test de maximisation chez le cobaye (GPMT) utilisant un mélange d'hydrocarbures contenant du n-heptane a donné un résultat négatif [23].

  Toxicité subchronique, chronique [24]

  L’exposition répétée à de l'heptane technique par inhalation a été responsable de neuropathies périphériques modérées lors d’une étude chez le rat ; trois autres expériences, réalisées avec du n-heptane pur chez le rat n’ont pas confirmé ces anomalies.

  Après inhalation de 1500 ppm d'heptane technique, 5 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 6 mois, des ano­malies modérées des nerfs périphériques ont été consta­tées chez le rat, par étude électrophysiologique des nerfs in vitro [25]. Il s'agissait d'un ralentissement des vitesses de conduction, d'une augmentation de la période réfrac­taire et d'une diminution de l'excitabilité. Ces anomalies étaient moins nettes qu'avec le n-hexane étudié parallèle­ment. Cette expérience est la seule ayant mis en évidence un effet sur le système nerveux périphérique. L'heptane utilisé contenait 52,4 % de n-heptane, 16,2 % de 3-méthylhexane et des impuretés potentiellement neurotoxiques.

  Trois autres expériences réalisées sur le rat avec le n-heptane n'ont mis en évidence aucune anomalie des vitesses de conduction ou de l'histologie des nerfs péri­phériques. Les expositions variaient de 400 à 3000 ppm, 6 à 12 heures par jour, 5 ou 7 jours par semaine pendant 16 à 30 semaines. Dans l'une de ces études, il est rapporté une augmentation des phosphatases alcalines chez les femelles exposées à 3000 ppm. Cette altération biolo­gique était associée à une petite atteinte histologique du parenchyme hépatique.

  Effets génotoxiques [26]

  Les données disponibles in vitro ne mettent en évidence aucun potentiel génotoxique.

  • In vitro : des tests d’Ames réalisés sur E. coli et S. typhimurium et un test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois ont donné des résultats négatifs.
  • In vivo : aucun test in vivo n’est disponible à la date de publication de la fiche.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible pour les effets cancérogènes à la date de publication de la fiche.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible pour les effets sur la reproduction à la date de publication de la fiche.

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition à des vapeurs de n-heptane et ses isomères est à l’origine d’une dépression du système nerveux central dont la sévérité est fonction de la concentration et du temps d’exposition. L’aspiration bronchique de liquide provoque une pneumopathie d’inhalation. L’exposition cutanée répétée entraine des dermatites de contact d’irritation. Il n’y a pas de donnée chez les travailleurs exposés évaluant un potentiel effet cancérogène ou sur la reproduction.

  Toxicité aiguë [3, 27, 28]

  L’exposition à des vapeurs de n-heptane et ses isomères est à l’origine d’une dépression du système nerveux central dont la sévérité est fonction de la concentration et du temps d’exposition.

  Lors d’une étude ancienne [29] avec de l’heptane technique, des volontaires exposés à 1000 ppm pendant 6 minutes ont rapporté un léger vertige. À des concentrations supérieures pendant quelques minutes (jusqu’à 5000 ppm pendant 15 minutes), un syndrome ébrieux marqué était observé, associant un vertige important, une incoordination de la marche et des mouvements, et une hilarité. Après la fin de l’exposition, des nausées, une somnolence et un goût d'essence dans la bouche ont persisté pendant quelques heures.

  En cas d’exposition à des vapeurs ou aérosols, une légère irritation des yeux et des muqueuses oculaire et respiratoire peut être observée.

  En cas de contact cutané prolongé sous forme liquide, l’heptane provoque un érythème et un œdème douloureux.

  En cas d’ingestion il y a un risque important d’aspiration, potentiellement à l’origine d’une pneumopathie chimique. D’autres symptômes peuvent survenir suite à l’ingestion, tels qu’une odynophagie, des douleurs abdominales, des céphalées, des vertiges et des troubles de la conscience.

  Toxicité chronique [3, 27, 28]

  Les contacts cutanés répétés entrainent des dermatites d’irritation, se traduisant par un érythème, des fissurations et une desquamation de la peau sur laquelle le produit a une action dégraissante.

  Malgré une absence de données chez des travailleurs, la possibilité de développement d’un syndrome psycho-organique suite à une exposition chronique doit être considérée, tenant en compte l’effet famille des solvants organiques.

  Des études anciennes chez des travailleurs d’une usine de pneus [30] et de chaussures [31, 32], ont suggéré une association entre l’exposition à l’heptane et des polyneuropathies périphériques. Néanmoins, la co-exposition à plusieurs solvants ne permet pas d’établir un lien causal avec le n-heptane seul et ses isomères. Par ailleurs, les données animales, toxicocinétiques (la 2,5-heptanedione est un métabolite mineur du n-heptane) et mécanistiques disponibles ne sont pas en faveur d’une potentielle neurotoxicité périphérique du n-heptane et ses isomères [33, 34].

  Effets génotoxiques

  Aucune étude de génotoxicité chez des travailleurs exposés au n-heptane et à ses isomères n’a été identifiée à la date de publication de cette fiche.

  Effets cancérogènes

  Aucune étude évaluant le potentiel cancérogène chez des travailleurs exposés au n-heptane et à ses isomères n’a été identifiée à la date de publication de cette fiche.

  Effets sur la reproduction

  Chez des travailleuses de l’industrie de la chaussure, en Italie, une augmentation du risque d’avortements spontanés a été observée avec l’exposition aux solvants organiques aliphatiques (étude type cas-témoins par questionnaire). Les concentrations atmosphériques moyennes d’heptane relevées entre 1982 et 1992 se situaient entre 27 et 90 mg/m³ [35]. Dans un contexte de polyexposition, la distinction des effets induits par l’heptane seul de ceux résultants d’une exposition à d’autres substances est impossible.