Diisocyanate d'hexaméthylène

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Chez l’homme, l’absorption respiratoire est rapide. Le métabolite urinaire majeur est le 1,6-Hexaméthylènediamine (HDA). L’élimination urinaire est rapide après inhalation. Il existe une variation interindividuelle de l’élimination de l’HDA. Les isocyanates aliphatiques sont des inhibiteurs puissants de l’acétylcholinestérase. 

  Chez l'animal

  Absorption

  Il y a peu d'informations sur l'absorption du diisocyanate d'hexaméthylène (HDI) quelle que soit la voie d'exposi­tion. In vitro, il s'hydrolyse en milieu aqueux ; ce processus, assez lent, est accéléré en présence de tampons contenant des acides carboxyliques comme ceux présents dans les matrices biologiques. L'hydrolyse commencerait lente­ment, probablement dans la trachée et les bronches (expo­sition par inhalation) ou en présence d'eau et d'acides (exposition orale), et continuerait plus rapidement. L'absorption par le tractus respiratoire du diisocyanate d'hexaméthylène radiomarqué, chez le rat, est immédiate et augmente linéairement pendant l'exposition.

  Distribution

  Il n'existe pas d'étude disponible montrant la présence de diisocyanate d'hexaméthylène libre dans la circulation générale chez l'animal ou l'homme ; les molécules qui atteignent le sang pourraient se fixer aux protéines sériques.

  Métabolisme

  Le métabolite urinaire majeur du HDI est l'HDA formée par hydrolyse du diisocyanate.

  Schéma métabolique

  

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage de l'HDA urinaire immédiatement ou dans les 2 heures suivant la fin de poste de travail est un paramètre sensible, spécifique, relativement bien corrélé à l'exposi­tion du jour même ; il est soumis à de larges variations individuelles.

  Le dosage de l'HDA sanguin en fin de poste de travail a été également proposé.

  Il n'existe pas de valeur guide pour ces paramètres.

• Mode d'actions

  Les isocyanates aliphatiques sont des inhibiteurs puis­sants de l'acétylcholinestérase ; cette inhibition pourrait contribuer à l'induction des lésions respiratoires. De plus, le groupement isocyanate réagit avec les protéines (en particulier l'albumine sérique) pour former des dérivés immunogènes ou allergènes.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  La toxicité aiguë du HDI est modérée après exposition orale ou cutanée et forte après inhalation. Il est corrosif pour la peau et les yeux, irritant respiratoire et sensibilisant cutané et respiratoire.

  Voie	Espèce	DL50/CL50
  Inhalatoire	Rat	272-290 mg/m3 (40 - 42 ppm) pendant 1 heure 124-310 mg/m3 (18,2 - 45 ppm) pendant 4 heures 385 mg/m3 (56 ppm) pendant 6 heures
  	Souris	30 mg/m3 (4,4 ppm) pendant 2 heures
  	Cobaye	4 ppm pendant 1 heure
  Orale	Rat	738-959 mg/kg
  	Souris	1,89 mL/kg (env. 1980 mg/kg)
  	Chat	1 mL/kg (env. 1100 mg/kg)
  Cutanée	Lapin	593 mg/kg pendant 24 heures

  Tableau 1. Toxicité aiguë du HDI

   

  Chez le rat, les signes cliniques d'une exposition à des concentrations supérieures à 55 mg/m³ (8,1 ppm) sont ceux d'une irritation respiratoire (bradypnée, dyspnée, râles, prostration, puis, en relation avec la concentration, hypothermie, mobilité réduite, cyanose et convulsions). À l'autopsie, on observe trachéite, effusion pleurale et quelques foyers d'hémorragie pulmonaire ; les animaux morts pendant l'exposition présentent bronchite, broncho­pneumonie ainsi qu'œdème et congestion pulmonaires. En exposition subaiguë, on observe une nécrose des cellules bronchiques avec desquamation de la muqueuse entraînant une obstruction.

  Irritation Sensibilisation

  Le HDI est corrosif pour la peau ; un œdème et un éry­thème sévère sont observés dès l'enlèvement du patch ; après 24 heures, on observe induration et nécrose au site d'application. Les effets ne sont pas réversibles en 8 jours. Des effets sévères sont également notés sur les yeux (cor­née, iris, conjonctive) et ont tendance à s'aggraver pen­dant les 8 jours d'observation après l'exposition.

  Il donne des résultats positifs dans les tests de sensibilisa­tion cutanée chez la souris (cellules de lymphome, gonfle­ment de l'oreille) et le cobaye (Buehler, maximisation). C'est un irritant respiratoire ; la RD50 est de 0,35 ppm chez la souris et de 1,42 ppm chez le rat, pour une exposition de 30 minutes. La baisse de la fréquence respiratoire (2 à 66 %) est rapide (baisse maximale dans les 5 premières minu­tes). La récupération est également rapide : la fréquence respiratoire redevient normale 2 minutes après l'arrêt de l'exposition. Des expositions répétées, 3 heures par jour pendant 5 jours à 1,17 ppm, induisent une baisse de la fré­quence respiratoire journalière de 60 % comparée à la valeur avant exposition, mais aucun effet cumulatif n'a été mis en évidence.

  Toxicité subchronique, chronique

  Le tractus respiratoire est la cible primaire d’une exposition à long terme au HDI par inhalation ; les lésions (séquelles de l’irritation) se situent essentiellement dans la cavité nasale.

  Les effets irritants oculaires et respiratoires apparaissent chez le rat pour des concentrations supérieures ou égales à 0,0175 ppm (0,119 mg/m³), 5 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 2 semaines à 2 ans. L'irritation oculaire n'est observable que pendant 1 an. Des effets hématolo­giques à la plus forte concentration, aux limites de la significativité (augmentation du nombre de réticulocytes), indiqueraient une légère anémie[10]. La sévérité des lésions respiratoires (hyperplasie, métaplasie squameuse et dégénérescence de l'épithélium olfactif, hyperkératose et hyperplasie des cellules à mucus dans la cavité nasale) est liée à la concentration ; à partir de 0,3 ppm, les lésions ne sont plus réversibles. Des modifications pulmonaires (épithélialisation, pneumonie interstitielle ou accumula­tion de macrophages dans l'espace alvéolaire), non liées à la concentration, apparaissent après 2 ans d'exposition à des concentrations supérieures à 0,025 ppm. Aucune autre modification n'a été observée. La NOAEL pour les effets nasaux varie de 0,0175 ppm pour une exposition de 2 semaines à 0,005 ppm (0,034 mg/m³) pour une exposi­tion de 2 ans.

  Effets génotoxiques

  Le HDI n’est pas mutagène in vitro pour les bactéries et les cellules en culture ; il n’est pas clastogène in vivo.

  In vitro, le HDI n'est pas mutagène dans le test d’Ames pour les souches TA98, TA100, TA1535 et TA1537 de Sal­monella typhimurium, avec ou sans activation métabo­lique. Le test HGPRT sur cellules ovariennes de hamster chinois donne également des résultats négatifs.

  In vivo, il n'induit pas d'augmentation des micronoyaux dans la moelle osseuse de souris, exposées par inhalation à 0,15-0,75-1,5 ppm pendant 6 heures, malgré une cyto­toxicité de 17 % à la plus forte concentration.

  Effets cancérogènes

  Le HDI n’est pas cancérogène par inhalation chez le rat aux concentrations utilisées.

  Une exposition des rats par inhalation (0-0,005-0,025-­0,164 ppm soit 0-0,034-0,17-1,152 mg/m³, 6 h/j, 5 j/sem, 2 ans) n'augmente pas l'incidence de cancer. Les lésions nasales induites n'évoluent pas en lésions cancéreuses [11].

  Effets sur la reproduction

  Le HDI n’entraîne aucun effet sur la fertilité ou le dévelop­pement du rat même en présence d’une toxicité mater­nelle.

  Fertilité

  Des rats mâles et femelles, exposés à 0,005-0,175 ppm, 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 2 ans, ne présentent aucune lésion du système reproducteur à l'au­topsie.

  Des rats, exposés à 0-0,005-0,053-0,299 ppm (0-0,034-­0,361-2,03 mg/m³) pendant 14 jours avant accouplement, 14 jours d'accouplement et 21 jours de gestation, présentent des lésions de la cavité nasale à la plus forte concentration mais aucune incidence sur la fertilité ou le développe­ment. La NOAEL est de 0,005 ppm.

  Développement

  Des rates, exposées à des concentrations identiques aux précédentes, du jour 0 au 19^e jour de gestation, ne pré­sentent ni signe clinique de toxicité, ni modification de prise de poids ; seules des lésions de la cavité nasale appa­raissent aux 2 plus fortes concentrations. Il n'y a pas d'ef­fet sur les paramètres de la reproduction, l'embryon (y compris les pertes pré- ou post-implantatoires et les résorptions), ou le fœtus (taille de la portée, poids fœtal et placentaire, variations ou malformations squelettiques ou viscérales).

  La NOAEL maternelle est de 0,299 ppm pour la toxicité systémique et 0,005 ppm pour la toxicité nasale.

  La NOAEL pour la toxicité et la tératogenèse fœtales est de 0,299 ppm.

• Toxicité sur l’Homme [12 à 15]

  Le HDI est un produit fortement irritant pour la peau et les muqueuses. Il entraîne des allergies cutanées et respira­toires.

  Le HDI est très fortement irritant pour la peau et les muqueuses oculaires et respiratoires. La plupart des sala­riés exposés aux isocyanates (dont le HDI) présentent une rhinite, une conjonctivite et une toux. De fortes exposi­tions à certains isocyanates ont provoqué des œdèmes pulmonaires aigus.

  L'exposition répétée au HDI peut être la cause de maladies allergiques cutanées et respiratoires :

  • eczéma de contact observé parfois des mois après le début de l'exposition. Des patchs tests positifs à l'HDI ont été mis en évidence. Une allergie croisée est possible, dans certains cas l'eczéma survient chez des salariés présentant un asthme ;
  • asthme allergique ou de mécanisme complexe : aller­gique et pharmacologique (inhibition des récepteurs ß-adrénergiques et des cholinestérases) ; des sensibilisa­tions croisées avec d'autres isocyanates tels que le diiso­cyanate de toluylène (TDI) et le diisocyanate de diphénylméthane (MDl) sont également décrites ;
  • alvéolite allergique : syndrome pseudo-grippal apparais­sant 6 à 8 heures après l'exposition à l'isocyanate ; opacités micronodulaires ou réticulo-micronodulaires pul­monaires ; altération des épreuves fonctionnelles respira­toires (syndrome restrictif, diminution de la perméabilité alvéolo-capillaire). Si l'exposition est poursuivie, les lésions pulmonaires évoluent vers la fibrose.

  Les cas d'alvéolites semblent plus fréquents avec le MDI qu'avec le TDI ou l'HDI.

  Récemment, des allergies cutanées avec des oligomères du HDI ont été mises en évidence chez des utilisateurs de peintures polyuréthannes.