Chlorodifluorométhane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [5, 6, 16]

  Après inhalation, le produit n'est pas métabolisé et est rapidement éliminé.

  Chez l'animal

  Les études expérimentales ont montré que le produit était éliminé du sang très rapidement (demi-vie de l’ordre de 3 minutes dans le sang du rat après une exposition à la concentration de 5 %, de 1 minute chez le lapin après une exposition à 10 à 20 %) et qu’il ne subissait pratiquement aucune métabolisation.

  Aucune étude chez l’homme n’a été publiée.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [5, 6, 9-16]

  Toxicité aiguë

  Le chlorodifluorométhane provoque une dépression du système nerveux central et des effets cardio-vasculaires.

  Le chlorodifluorométhane a une toxicité aiguë faible.

  Les études réalisées, essentiellement par inhalation, chez de nombreuses espèces animales (souris, rats, cobayes, lapins, chiens et singes), ont montré que son action s’exerce essentiellement sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaires et qu’il faut atteindre des concentra­tions très élevées pour que se manifestent ces effets. Le chlorodifluorométhane est sensiblement moins nocif que le trichlorofluorométhane, le rapport des concentrations équiactives étant voisin de 2 à 3 pour la létalité et les effets neurologiques, de 8 à 10 pour les effets cardiaques.

  Les plus faibles concentrations létales sont voisines de 50 % chez le cobaye pour une exposition de 30 minutes ; elles varient entre 30 et 40 % chez la souris, le rat et le cobaye pour une exposition de 2 heures.

  Les animaux exposés à de fortes concentrations de chlorodifluorométhane manifestent des signes d’agitation, pré­sentent des tremblements, une respiration saccadée et ralentie, puis sombrent dans un état comateux avec disparition progressive des réflexes. Les symptômes régressent rapidement lorsque les animaux sont retirés de l’atmosphère toxique. Chez le rat ou le cobaye, pour une exposition de 2 heures, le seuil d’apparition de l’agita­tion et des tremblements est compris entre 5 et 10 %, celui de la narcose est voisin de 20 %.

  Les effets cardiovasculaires du chlorodifluorométhane se traduisent par un abaissement de la contractilité du myo­carde, une hypotension artérielle, mais surtout une sensi­bilisation du cœur aux effets de l’asphyxie (bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, dépression de l’onde T) et à l’action arythmogène de l’adrénaline (tachycardie et fibrillation ventriculaire). Chez un chien exposé 5 minu­tes à une atmosphère contenant 5 % de produit, une injec­tion de 5 à 8 µg/kg d’adrénaline déclenche une arythmie cardiaque. Le seuil d’action est plus élevé pour une décharge d’adrénaline endogène (exercice intense ou stress sévère) ; il est compris entre 25 et 70 % en l’absence de stimulation particulière. La sensibilisation est fugace puisque, 10 minutes après la fin de l’exposition, l’injection d’adrénaline est sans effet.

  Toxicité subchronique, chronique

  Des atteintes hépatique, rénale, pulmonaire, cardiaque et du système nerveux ont été observées.

  L’exposition de rats à 5 % de chlorodifluorométhane 5 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 8 semaines ne fait apparaître aucune atteinte particulière clinique, biolo­gique ou histologique ; il en est de même pour une expo­sition à 1 %, 5 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 131 semaines.

  Un ralentissement de l’évolution pondérale a été mis en évidence chez des rats exposés à 5 % de chlorodifluorométhane, 5 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 131 semai­nes ; on note parallèlement une augmentation des poids relatifs du foie, des reins, de l’hypophyse des surrénales.

  Des modifications hématologiques, des modifications his­tologiques des poumons, du cœur, du foie, des reins et du système nerveux central ont été observées, en plus de l’ef­fet sur la croissance, chez des souris, des rats et des lapins exposés à 1,4 % de produit, 6 heures/jour, 6 jours/semaine pendant 10 semaines. Des atteintes du parenchyme hépatique (vacuolisation des hépatocytes, infiltration graisseuse ou foyers de nécrose centrolobulaire) ont été obtenues après 8 à 12 semaines chez des lapins exposés à 6 %, 5 heures/jour, 5 jours/semaine.

  Effets génotoxiques

  Le chlorodifluorométhane est mutagène in vitro.

  Le chlorodifluorométhane se montre mutagène, dans le test d’Ames, pour plusieurs souches de Salmonella typhimurium, en présence comme en absence d’activateur métabolique ; toutefois, pour mettre cette activité en évi­dence, il est nécessaire d’utiliser une forte concentration de produit (50 %) et un temps d’incubation assez long (48 à 72 heures). Le produit est faiblement mutagène pour un végétal supérieur (Tradescantia)[17]. Des résultats dif­ficiles à interpréter (très faiblement positifs et sans rela­tions dose-effet ou temps-effet) ont été obtenus dans l’étude des aberrations chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse de rats exposés, comme dans l’étude des mutations létales dominantes chez la souris.

  Les résultats ont été négatifs dans tous les autres tests mis en œuvre : le chlorodifluorométhane n’induit pas de mutation ni de conversion génétique chez les levures (tests in vitro ou test de l’hôte intermédiaire chez la sou­ris) ; il n’induit pas non plus de lésion ni de mutation de l’ADN dans les cellules de mammifères en culture (cellules de hamster chinois ou cellules humaines).

  Effets cancérogènes

  Les études réalisées ne permettent pas de conclure sur un éventuel effet cancérogène de la substance.

  Trois études de cancérogénèse ont été effectuées: une avec administration orale chez le rat, deux par inhalation respectivement chez la souris et le rat. Aucun accroisse­ment de l’incidence des tumeurs n’a été trouvé chez les rats ayant reçu 300 mg/kg par jour de chlorodifluorométhane, 5 jours/semaine pendant 52 semaines. Dans les deux études par inhalation, les résultats ont été négatifs pour les femelles ; ils étaient peu concluants pour les sou­ris mâles, positifs pour les rats mâles exposés à la plus forte concentration (augmentation significative du nom­bre des tumeurs malignes - surtout des fibrosarcomes, particulièrement dans la région des glandes salivaires - chez les rats exposés 5 heures/jour, 5 jours/semaine pen­dant 131 semaines à 5 % de chlorodifluorométhane).

  Effets sur la reproduction

  On ne dispose pas d'étude sur la fertilité mais la substance provoque des malformations dans une espèce animale

  L’exposition de rates à une forte concentration de chloro­difluorométhane (5 %), 6 heures par jour du 6^e au 158^e jour de la gestation, induit chez les nouveau-nés des mal­formations oculaires (anophtalmie et microphtalmie). Dans des conditions semblables, le produit est sans effet fœtotoxique chez le lapin. Il est sans effet sur la reproduc­tion chez le rat mâle exposé 5 heures/jour à 5 % pendant 8 semaines.

• Toxicité sur l’Homme [5, 6, 13-16]

  L'exposition à de fortes concentrations peut provoquer des effets sur le système nerveux central et le cœur. Il n'existe pas d'étude fiable sur la toxicité répétée de la substance. On ne dispose pas de donnée sur d'éventuels effets cancérogènes ou sur la fonction de reproduction.

  Toxicité aiguë

  La projection du gaz liquéfié peut provoquer sur la peau des gelures limitées, sur l’œil une irritation conjonctivale et un larmoiement.

  En cas d’exposition à une concentration atmosphérique élevée (à la suite de fuites importantes par exemple), on peut observer des troubles neurologiques (agitation, tremblements, troubles de l’équilibre, narcose) qui dispa­raissent rapidement après sortie de l’atmosphère toxique.

  Il faut rappeler d’autre part que la responsabilité des chlorofluoroalcanes utilisés comme pulseurs d’aérosol - qui appartiennent à la même famille chimique que le chlorodifluorométhane - a été évoquée dans un certain nombre d’accidents mortels survenus à de jeunes toxico­manes ou chez des malades asthmatiques qui abusaient de pulvérisations d’aérosols bronchodilatateurs. Il semble­rait qu’aient pu intervenir dans ces accidents une aryth­mie sévère provoquée par les chlorofluoroalcanes, de l’hypercapnie et une décharge de catécholamines due à l’effort ou à l’émotion.

  Toxicité chronique

  Dans deux enquêtes par questionnaire, des sujets profes­sionnellement exposés au chlorodifluorométhane ont rapporté la sensation de palpitations cardiaques plus fré­quemment que des sujets témoins non exposés ; il s’agis­sait respectivement de :

  • personnel hospitalier utilisant régulièrement du chlorodifluorométhane pour la préparation de coupes tis­sulaires (concentration moyenne dans l’atmosphère : 0,03 %; incidence multipliée par 3,5 par rapport au per­sonnel non exposé) [18] ;
  • réparateurs d’installations frigorifiques [19].

  D’après les auteurs de ces observations, ce phénomène pourrait être lié à une arythmie cardiaque. Cependant, les biais introduits par le mode de recueil des données ainsi que la possibilité d’expositions occasionnelles à des pics de concentrations élevées font discuter la valeur de ces résultats.

  Une étude de mortalité réalisée chez 539 frigoristes expo­sés à des combinaisons de fluoroalcanes, incluant le chlorodifluorométhane, n’a montré d’excès de morts ni par cancer ni par pathologies cardiovasculaires ; sa signi­fication est limitée par la faiblesse du nombre de sujets étudiés [20].

  Effets sur la reproduction

  Aucune étude sur les effets du produit sur la reproduction chez l’homme n’a été publiée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal