Glyphosate

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [3, 4, 7, 8]

  La pénétration du glyphosate à travers la peau est limitée (moins de 3 % chez le rat). Il est peu, voire pas du tout, métabolisé chez l’animal et il ne s’accumule pas.

  Chez l'animal

  Absorption

  Après administration orale chez le rat, le glyphosate est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal, de façon limitée (30-36 %).

  L’absorption du glyphosate à travers la peau intacte, basée sur des études in vivo et in vitro, est également limitée (moins de 3 %). L’absorption après exposition par inhala­tion n’a pas été déterminée.

  Distribution

  Chez le rat, les études avec du glyphosate marqué mon­trent une distribution dans l’ensemble des tissus à un niveau faible et sans potentiel d’accumulation. Après 7 jours, le niveau des résidus représente moins de 1 % de la radioactivité administrée, avec une prédominance dans les os, puis les reins et le foie. La molécule a également été détectée, à un faible niveau (≤ 0,1 %), dans les glandes salivaires après administration orale d’une dose unique faible ou de doses répétées.

  Métabolisme

  Le glyphosate est peu, voire pas du tout, métabolisé chez l’animal (mammifère) : la molécule parent est éliminée, sous forme inchangée ou, pour des quantités inférieures à 0,5 %, sous forme d’acide aminométhylphosphonique (AMPA), également considéré comme métabolite majeur chez la plante.

  Excrétion

  Après administration orale, l’élimination du glyphosate est rapide et presque totale, principalement dans les matières fécales sous forme inchangée, et via l’urine (envi­ron 30 %). L’élimination par les voies biliaires et dans l’air expiré est minime.

  Une étude chez la chèvre en lactation a mis en évidence de faibles quantités de glyphosate dans le lait (< 0,1 mg/kg de lait entier pour une dose ingérée de 120 mg/kg de nourriture).

  Les différentes espèces investiguées (rat, lapin, chèvre et poule pondeuse) n’ont pas montré de différences au niveau toxicocinétique et au niveau du métabolisme. L’administration d’une dose faible (10 mg/kg), d’une dose forte (1000 mg/kg), ou de doses répétées de glyphosate par voie orale, ne modifie pas de façon significative l’absorption, la distribution et l’élimination précédemment décrites.

  Chez l'Homme

  Il n’existe pas de donnée de cinétique chez l’homme.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage du glyphosate urinaire, en fin de poste de travail est proposé pour la surveillance pour le suivi biologique des expositions en milieu professionnel. Il n'existe pas de donnée qui permette d'établir une corrélation entre l'exposition et la concentration urinaire de glyphosate. Il n’existe pas de valeur biologique d’interprétation pour ce paramètre pour la population professionnellement exposée.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [7, 8, 10]

  La toxicité aiguë du glyphosate est faible par voie orale. L’exposition par inhalation provoque des atteintes pulmonaires parfois sévères, des atteintes hépatiques et rénales. De légères irritations cutanées et de sévères irritations de l’œil ont été rapportées. 

  Le glyphosate présente une faible toxicité aiguë par voie orale avec des valeurs de DL50 supérieures à 2000, 5000 ou 8000 mg/kg (tests limites) chez le rat. Des signes généraux de toxicité incluant des difficultés respi­ratoires, une réduction de l’activité, de l’ataxie et des convulsions ont été observés.

  Selon la souche de souris testée, des DL50 supérieures à 2000 mg/kg, égales à 4000 mg/kg ou supérieures à 7500 mg/kg, ont été obtenues. Des cas de mortalité ont été observés à partir de 2500 mg/kg.

  Chez la chèvre femelle, la DL50 par voie orale est de 3530 mg/kg. Les signes cliniques notés avant la mort ont été les suivants: cessation de prise de nourriture, détresse abdominale, ataxie, diarrhée, néphrose tubulaire et modifications hématologiques et biochimiques.

  La DL50 par voie orale du sel d’isopropylamine est supé­rieure à 2000 ou 5000 mg/kg (tests limites) chez le rat. Elle est de 3669 mg/kg chez la souris et de 5700 mg/kg chez la chèvre.

  Par voie cutanée, la DL50 du glyphosate acide et de son sel d’isopropylamine est supérieure à 2000 mg/kg (test limite) chez le rat.

  Par inhalation, chez le rat, la CL50 du glyphosate acide et de son sel d’isopropylamine, après exposition de 4 heures, est supérieure à 5 mg/L, dose limite testée. Cependant, dans deux autres études, toujours chez le rat, il n’a pas été possible de générer une atmosphère suffisamment concentrée avec le sel d’isopropylamine pour atteindre cette dose limite. Voici les principaux signes cliniques notés dans certaines de ces études par inhalation : œdème, hémorragies et congestion au niveau pulmonaire, infiltra­tion de mononucléaires et congestion au niveau du foie, congestion et néphrocalcinose au niveau rénal.

  Irritation cutanée

  Des irritations cutanées légères sont parfois observées chez le lapin, aussi bien avec le glyphosate qu’avec son sel d’isopropylamine.

  Irritation oculaire

  Le glyphosate est sévèrement irritant pour l’œil du lapin : en moins d’une heure, une opacité cornéenne marquée et des lésions conjonctivales non réversibles à 21 jours sont observées.

  Le sel d’isopropylamine n’est, quant à lui, que légèrement irritant.

  Sensibilisation cutanée

  Les tests de Buehler, de Magnusson et Kligman, conduits sur le cobaye, n’ont pas mis en évidence de potentiel sen­sibilisant, que ce soit avec le glyphosate ou avec son sel d’isopropylamine.

  Toxicité subchronique, chronique [4, 7, 8, 10, 11]

  Les études subaiguës et subchroniques par voie orale montrent une toxicité faible du glyphosate.

  Chez le rat, dans les études subaiguës (30 jours ou moins) par voie orale, la dose sans effets la plus basse est de 50 mg/kg/j, avec les premiers effets apparaissant à 250 mg/kg/j : les modifications des paramètres biochi­miques et du poids du foie indiquent un impact hépa­tique ; les fèces molles et les diarrhées, associées à une réduction occasionnelle du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire, suggèrent une irritation du tractus gastro-intestinal.

  Chez la souris, aucun effet n’est observé jusqu’à la plus forte dose testée de 800 mg/kg/j.

  Le chien supporte une dose de glyphosate de 1000 mg/kg/j par voie orale pendant 14 jours, voire, dans le cas de doses croissantes, jusqu’à 1000 mg/kg/j pendant 21 jours sans signe particulier de toxicité. Par contre, le sel d’isopropylamine induit chez le chien une sévère irritation du tube digestif (vomissements et diarrhée) à partir de 625 mg/kg/j.

  Dans les études subchroniques (3 mois) par voie orale, la dose de glyphosate sans effets sur le rat est de 150 mg/kg/j; au-delà, des effets sur le foie et le tractus gastro-intestinal sont notés.

  Des lésions plus ou moins sévères des glandes salivaires (altérations cytoplasmiques, hypertrophies des cellules acineuses) ont été mises en évidence sur deux souches de rats et une souche de souris. Des études mécanistiques entreprises par le NTP [7] sur le rat F344/N et la souris B6C3F1 ont montré que le glyphosate pouvait se compor­ter comme un agoniste adrénergique de faible activité. Dans ces études, le niveau sans effets sur les glandes sali­vaires est de 507 mg/kg/j chez la souris, alors que chez le rat ces effets sont observés à toutes les doses (205 à 3393 mg/kg/j).

  Une exposition répétée au glyphosate par voie cutanée chez le lapin (21 ou 28 j) et chez le rat (21 j) n’entraîne pas d’effets systémiques : une irritation cutanée apparaît à partir de 5000 mg/kg/j chez le lapin, et à partir de 1000 mg/kg/j chez le rat.

  La toxicité subaiguë du glyphosate par inhalation chez le rat est faible : jusqu’à la plus forte dose testée de 3,8 mg/l d’air (exposition de 6 h/j, 5 j/sem pendant 2 semaines), ni une toxicité locale ni une toxicité systémique n’ont été notées.

  Dans les études disponibles, aucun effet neurotoxique du glyphosate n’a été mis en évidence.

  Effets génotoxiques [7, 8, 10]

  Le potentiel mutagène du glyphosate a été évalué dans de très nombreux tests in vitro et in vivo, qui n’ont pas montré d’effets génotoxiques.

  Le glyphosate n’induit pas de mutation génique, aussi bien dans les tests sur bactéries (test d’Ames sur S. typhimurium et E. coli) que sur cellules de mammifères (test sur lymphome de souris et test HGPRT).

  Deux études de cytogénétique in vitro sur lymphocytes humains et sur cellules ovariennes de hamsters chinois n’ont pas mis en évidence d’aberrations chromosomiques. Des résultats négatifs sont également observés dans les tests UDS conduits in vitro.

  Les tests in vivo (4 tests du micronoyau sur souris, 2 tests cytogénétiques sur moelle osseuse de rat et de souris) n’ont pas mis en évidence d’effets clastogènes, excepté dans un des tests du micronoyau sur moelle osseuse chez la souris où la dose la plus forte de 5000 mg/kg/j, administrée par gavage pendant 2 jours consécutifs, a provoqué une augmentation du nombre de micronoyaux.

  Cette augmentation n’est constatée que chez les femelles, et n’a pas été observée dans un autre test reconduit dans le même laboratoire et dans les mêmes conditions. La forte variation du nombre de micronoyaux dans les lots femelles testés et la possible cytotoxicité à la plus forte concentration suggèrent que ce résultat positif isolé pour­rait être dû au hasard.

  Des résultats négatifs sont également observés dans les tests du dominant létal chez le rat et la souris.

  Effets cancérogènes [7, 8, 10]

  Les différentes études de toxicité chronique réalisées n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène pour le glyphosate.

  La toxicité à long terme a été étudiée dans plusieurs étu­des chez le rat et la souris. Peu d’effets ont été observés et, dans presque tous les cas, uniquement à des doses relati­vement élevées : au niveau hépatique (augmentation du poids du foie et des phosphatases alcalines chez le rat, hypertrophie des hépatocytes chez la souris), au niveau des glandes salivaires (augmentation du poids des glan­des avec modifications histologiques chez le rat), au niveau de l’estomac (inflammation de la muqueuse gas­trique chez le rat), de la vessie (hyperplasie de l’épithélium chez la souris) et des yeux (cataracte chez le rat).

  La dose de glyphosate à long terme, la plus basse, est de 31 mg/kg/j (étude à 2 ans chez le rat).

  Ces études n’ont pas mis en évidence de potentiel cancé­rogène pour le glyphosate.

  Effets sur la reproduction [7, 8, 10]

  Aucun effet sur les paramètres de la reproduction n’a été noté, et les études conduites sur le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes du glyphosate à des doses non toxiques pour les mères.

  Fertilité

  Chez le rat (étude sur deux générations, animaux F0 expo­sés pendant environ 11 semaines, F1 exposés environ 14 semaines après le sevrage, F2A et F2B exposés 3 semai­nes pendant le sevrage, puis sacrifiés ; doses utilisées de 0 à 30 000 ppm, soit environ 0 à 1500 mg/kg/j), à la plus forte dose testée (30 000 ppm), des effets materno-toxiques ont été observés chez les animaux F0 et F1 ; à cette même dose, une diminution de la taille des portées (non statistiquement significative) et du gain de poids corporel des petits (F1, F2A et F2B) a été notée.

  Les paramètres de la reproduction n’ont pas été modifiés quelle que soit la dose.

  Les effets observés chez les animaux parents sont ceux décrits dans les études de toxicité subchronique et à long terme, y compris les modifications observées au niveau des glandes salivaires. La dose de glyphosate sans effet sur la reproduction est de 10 000 ppm, soit environ 700 mg/kg/j [non publié].

  Développement

  Le glyphosate, administré chez le rat par gavage, à la dose de 0, 300, 1000 ou 3500 mg/kg, entre J6 et J15 de la ges­tation, entraîne une diminution du nombre des fœtus viables et du poids des petits pour les deux plus fortes doses, doses pour lesquelles des effets maternotoxiques (troubles respiratoires, salivation, mortalité) ont égale­ment été notés. Un retard de l’ossification et une fré­quence plus élevée des anomalies du squelette et/ou des viscères ont également été observés à ces mêmes doses. La dose de glyphosate sans effet sur le développement et sans effet maternel est de 300 mg/kg/j chez le rat.

  Chez le lapin, après administration par gavage, de J6 à J18, de glyphosate aux doses de 0, 20, 100 ou 500 mg/kg/j, la dose maternelle sans effet est de 20 mg/kg/j, sur la base des mortalités, diarrhées et râles notés à 100 et 500 mg/kg/j. Les paramètres concernant les portées n’ont pas été affectés par le traitement. Une augmentation du nombre de fœtus présentant des anomalies des viscères (dilatation du cœur) est observée à toutes les doses, en particulier à 500 mg/kg/j. La dose sans effet pour le déve­loppement est de 100 mg/kg/j chez le lapin, sur la base d’une augmentation de la fréquence des côtes surnumé­raires et d’une augmentation du nombre de fœtus pré­sentant des anomalies des viscères (dilatation du cœur).

  Nota

  L’acide aminométhylphosphonique (AMPA) est un méta­bolite du glyphosate, mineur chez les mammifères (voir § Toxicocinétique - Métabolisme), mais il est considéré comme un métabolite majeur chez les plantes.

  La toxicité aiguë et subchronique ainsi que le potentiel mutagène et tératogène de ce métabolite du glyphosate ont été investigués : l’AMPA présente une toxicité aiguë et subchronique moindre que celle du composé parent ; il ne provoque pas non plus d’effets mutagènes ni tératogènes.

• Toxicité sur l’Homme

  Il n’existe pas de donnée sur l’exposition au glyphosate seul mais seulement en préparation commerciale. L’exposition aiguë à ces préparations est en général irritante voire caustique pour la peau et les muqueuses. Des réactions allergiques sont rapportées. L’ingestion volontaire ou accidentelle entraîne des atteintes sévères pouvant être d’évolution fatale. La présence de surfactant dans la préparation a été rendue responsable des complications pulmonaires fréquemment observées. L’exposition répétée cause des dermites de contact. Une augmentation du risque d’apparition de certaines hémopathies a été rapportée mais aucune conclusion ne peut être rendue actuellement. Il n’existe pas de donnée sur les effets génotoxiques ou toxiques pour la reproduction.

  Aucune donnée relative à l’exposition au glyphosate seul n’est disponible. Les seules données publiées concernent les effets rapportés chez l’homme lors de l’exposition aux préparations commerciales. La présence de co-formulants dans les différentes préparations est susceptible de modi­fier sensiblement le profil toxicologique observé chez l’animal à partir des études effectuées sur la substance active seule.

  Toxicité aiguë [12-15]

  Les préparations à base de glyphosate et ses sels (ammo­nium, isopropylamine) sont en général irritantes pour la peau et les muqueuses, voire caustiques. De nombreux cas d’intoxications aiguës par ingestion sont décrits dans la littérature, dont plusieurs d’évolution fatale. La pré­sence de surfactant dans la préparation a été rendue responsable des complications pulmonaires fréquem­ment observées.

  L’inhalation de l’aérosol lors de l’application de la bouillie a entraîné des signes d’irritation oropharyngée, à type de toux et de dyspnée ; des épisodes d’épistaxis ont été rapportés.

  Ces signes peuvent être accompagnés de céphalées, dou­leurs épigastriques, nausées, vomissements.

  Le contact cutané avec la préparation concentrée ou la bouillie peut induire l’apparition d’un érythème, de phlyctènes, de brûlures de sévérité variable, pouvant aller jus­qu’à la nécrose cutanée ; un cas exceptionnel de photodermatose a été décrit. Des réactions allergiques de type eczéma de contact ne sont pas rares.

  Lors de la projection oculaire, on a pu observer larmoie­ment, douleur oculaire, trouble de la vision, érythème conjonctival. Plusieurs cas de kératite ont été rapportés après projection de la préparation non diluée [12, 13].

  L’ingestion volontaire ou accidentelle de la préparation concentrée provoque rapidement ou après une période de latence de quelques heures :

  • des troubles digestifs : nausées, vomissements, dou­leurs abdominales, accompagnés d’érosions des muqueu­ses buccale, œsophagienne et gastrique ;
  • une hypoxie modérée pouvant être suivie d’un œdème pulmonaire, nécessitant intubation et ventilation assistée ;
  • une hypotension, un état de choc, parfois réfractaire aux amines pressives, suggérant un effet direct sur le myocarde ;
  • une insuffisance rénale ;
  • une atteinte hépatique ;
  • un coma parfois convulsif.

  Une acidose métabolique, une pancréatite, une hyperleu­cocytose et une hyperglycémie ont été rapportées.

  Le traitement est symptomatique, avec surveillance cli­nique et biologique [14, 15].

  Toxicité chronique [12, 13]

  Des dermatites de contact ont été décrites après contact répété.

  Effets génotoxiques

  Il n’existe pas de données permettant d’évaluer ces effets chez l’homme.

  Effets cancérogènes [16]

  Une augmentation du risque d’apparition de certaines hémopathies a été observée chez les agriculteurs applicateurs les plus fortement exposés et chez ceux exposés pendant de longues périodes dans la cohorte « Agricul­tural Health Study » mise en place aux USA.

  Dans la méta-analyse de De Roos (2005), les risques les plus importants sont observés chez les sujets exposés à certaines combinaisons de pesticides, dont l’association des herbicides atrazine et glyphosate [16].

  Cependant ces observations pourraient être liées à l’effet d’autres agents cancérogènes potentiels associés à l’acti­vité agricole comme l’exposition à des virus, bactéries, moisissures, solvants, gazole. Aucune conclusion défini­tive ne peut être rendue actuellement.

  Effets sur la reproduction

  Il n’existe pas de données permettant d’évaluer ces effets chez l’homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal